用于治疗黄病毒感染的2＇-C-甲基-3＇-O-L-缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷制造技术

已发现β－Ｄ－２′－Ｃ－甲基－核糖呋喃基胞苷的３′－Ｌ－缬氨酸酯（以下可称为ｖａｌ－ｍＣｙｄ）对黄病毒属和瘟病毒属，包括丙型肝炎病毒有非常好的治疗效果。基于此发现，提供了用于治疗黄病毒科包括ＨＣＶ的化合物、组合物、方法和用途，其包括将有效量的ｖａｌ－ｍＣｙｄ或其盐、酯、前药，以及选择性的可药用载体进行给药。在选择性的实施方式中，ｖａｌ－ｍＣｙｄ被用于治疗通过ＲＮＡ依赖的ＲＮＡ聚合酶来复制的病毒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，特别涉及2’-C-甲基呋喃核糖基胞苷-3’-O-L-缬氨酸酯及其可药用盐、衍生物和前药，以及它们的合成和它们在治疗由黄病毒科病毒(Flaviviridae)、特别是丙型肝炎病毒(HCV)感染的寄主、特别是人中作为抗黄病毒科病毒制剂的应用。
技术介绍
黄病毒科病毒(Flaviviridae Viruses)黄病毒科病毒包括至少三个截然不同的属瘟病毒属(pestiviruses)，其引起牛和猪中的疾病；黄病毒属(flaviviruses)，其是导致诸如登革热(dengue fever)和黄热病(yellow fever)等疾病的首要原因；以及肝病毒属，其唯一的成员即为HCV。黄病毒属包括超过68种成员，这些成员根据血清学的关联性(Calisher et al.，J Gen.Virol，1993，70，37-43)进行分组。不同的临床症状包括发烧、脑炎和出血热(Fields Virology，EditorsFields，B.N.，Knipe，D.M.，andHowley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，1996，Chapter 31，931-959)。引起全球关注的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(dengue hemorrhagic feverviruses(DHF))、黄热病毒(yellow fever virus)、休克综合症(shock syndrome)和日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.，1988，319，641-643)。瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒(CSFV，也称猪瘟病毒(hog choleravirus))以及绵羊边界病病毒(BDV)(Moennig，V.et al.Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。驯养家畜(牛、猪和绵羊)的瘟病毒感染在世界范围内均导致了严重的经济损失。BVDV导致牛的粘膜病，其对于家畜产业影响深远(Meyers，G.and Thiel，H.-J.，Advances in Virus Research，1996，47，53-118；Moennig V.，et al，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。虽然人瘟病毒还没有像动物瘟病毒这样进行广泛地鉴定，但是，血清学的调查研究表明人类受到相当多的瘟病毒的威胁。在黄病毒科中，瘟病毒属和肝病毒属(hepaciviruses)是非常接近的病毒组。该科中的其它密切相关的病毒包括GB病毒A(GB virus A)、GB病毒A类似物(GB virus A-likeagents)、GB病毒B(GB virus B)和GB病毒C(GB virus C，也称为肝炎G病毒(hepatitisG virus，HGV))。肝病毒属(丙型肝炎病毒；HCV)包括许多非常接近但在基因型上可辨别的感染人类的病毒。大约有6种HCV基因型和超过50种亚型。由于瘟病毒属和肝病毒属之间的相似性，并且由于肝病毒属很难在细胞培养基中有效地生长，牛病毒性腹泻病毒(bovineviral diarrhea virus，BVDV)经常被用作替代物来研究HCV病毒。瘟病毒属和肝病毒属的基因结构非常类似。这些正链的RNA病毒具有病毒复制所需要的编码所有病毒蛋白的一个大的开放读码框架(ORF)。这些蛋白表达为多聚蛋白，其被细胞的蛋白酶和病毒编码的蛋白酶进行共翻译和翻译后加工，从而产生成熟的病毒蛋白。负责病毒基因组RNA的复制的病毒蛋白大致位于羧基末端。三分之二的ORF被称为非结构性(NS)蛋白。对于瘟病毒属和肝病毒属，ORF的非结构性蛋白的基因结构和多聚蛋白的加工非常相似。对于瘟病毒属和肝病毒属二者而言，成熟的非结构性(NS)蛋白按照序列顺序从非结构性蛋白编码区的氨基末端到ORF的羧基末端包含p7，NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B。瘟病毒属和肝病毒属的NS蛋白都有特定蛋白功能特性的序列结构域。例如，在这两组病毒中的NS3蛋白具有丝氨酸蛋白酶和解旋酶特性的氨基酸序列基序(Gorbalenya et al.(1988)Nature 33322；Bazan and Fletterick(1989)Virology 171637-639；Gorbalenya et AL.(1989)Nucleic Acid Res.17.3889-3897)。类似地，瘟病毒属和肝病毒属的NS5B蛋白具有RNA指导的RNA聚合酶特性的基序。(Koonin，E.V.and Dolja，V.V.(1993)Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.28375-430)。瘟病毒属和肝病毒属的NS蛋白在病毒生命周期中的实际角色和功能是完全相似的。在两者中，NS3丝氨酸蛋白酶负责在ORF中多聚蛋白前体下游位置的所有蛋白水解加工。(Wiskerchen and Collett(1991)Virology 184341-350；Bartenschlager et al.(1993)JVirol.673835-3844；Eckart et al.(1993)Biochem.Biophys.Res.Comm.192399-406；Grakoui etal.(1993)J.Virol.672832-2843；Grakoui et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9010583-10587；Hijikata et al.(1993)J.Virol.674665-4675；Tome et al.(1993)J.Virol.674017-4026)。NS4蛋白在两者中均作为NS3丝氨酸蛋白酶的辅因子。(Bartenschlager et al.(1994)J.Virol.685045-5055；Failla et al.(1994)J.Virol.683753-3760；Lin et al.(1994)688147-8157；Xu et al.(1997)J.Virol.715312-5322)。两种病毒属的NS3蛋白也都还具有解旋酶的功能(Kim et al.(1995)Biochem.Biophys.Res.Comm.215160-166；Jin and Peterson(1995)Arch.Biochem.Biophys.，32347-53；Warrener and Collett(1995)J.Virol.691720-1726)。最后，瘟病毒属和肝病毒属的NS5B蛋白具有可预测的RNA指导的RNA聚合酶活性(Behrenset al.(1996)EMBO J.1512-22；Lchmann et al.(1997)J.Virol.718416-8428；Yuan et al.(1997)Biochem.Biophys.Res.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊式（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：让皮埃尔索马多西，保罗拉科拉，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯开曼有限公司，卡利亚里大学，
类型：发明
国别省市：KY[开曼群岛]