酮基内酯类化合物，其用途和制备方法以及药用组合物技术

具有式（Ⅱ）的抗菌化合物以及它们的药学上可接受的盐、酯或前体药物；含有这些化合物的药用组合物；通过给予这些化合物治疗细菌感染的方法和制备这些化合物的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗细菌活性的新的半合成大环内酯类化合物、含有这些化合物的药用组合物以及治疗方法。更具体地讲，本专利技术涉及6-O-取代的红霉素酮基内酯(ketolide)衍生物、含有这些化合物的组合物以及治疗细菌感染的方法。
技术介绍
人们熟知由式(I)代表的红霉素A-D 红霉素R′R″A -OH -CH3B -H-CH3C -OH -HD -H-H，它们为有效的抗菌剂，广泛用于治疗和预防细菌感染。然而，同其它抗菌剂一样，人们已经鉴定了对红霉素具有抗性或敏感性不足的菌株。而且，红霉素A对革兰氏阴性菌仅具有微弱的活性。因此，仍然需要发现具有增强的抗菌活性、更少产生抗性的可能性、具有所需的抗革兰氏阴性菌活性或对目的微生物具有出乎意料地选择性的新的红霉素衍生物。从而，许多研究人员制备了红霉素的化学衍生物，以期获得具有改进或提高的抗菌活性的类似物。美国专利5,444,051公开6-O-取代的-3-氧代红霉素A衍生物，其中所述取代基选自烷基、-CONH2、-CONHC(O)烷基和-CONHSO2烷基。PCT申请WO 97/10251(1997年3月20日公开)公开6-O-甲基3-脱克拉定糖红霉素衍生物。欧洲专利申请596802(1994年5月11日公开)公开双环6-O-甲基-3-氧代红霉素A衍生物。PCT申请WO92/09614(1992年6月11日公开)公开三环6-O-甲基红霉素A衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供相对于红霉素A和6-O-甲基红霉素A具有增加的酸稳定性、对革兰氏阴性菌和大环内酯抗性的革兰氏阳性菌具有增强的活性的一类新的6-O-取代的红霉素衍生物。在一个实施方案中，本专利技术提供选自下列的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其前体药物 和 其中Y和Z一起定义为基团X，其中X选自(1)＝O(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代的C1-C12-烷基，(b)由芳基取代的C1-C12-烷基，(c)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(d)由杂芳基取代的C1-C12-烷基，(e)由取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4各自独立选自C1-C12-烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1与前述定义相同，R5和R6各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12烷基，(c)由芳基取代的C1-C12烷基，(d)由取代的芳基取代的C1-C12烷基，(e)由杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)由取代的杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成C3-C12-环烷基环；或 Y和Z之一为氢，另一个选自(1)氢，(2)羟基，(3)保护的羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立选自氢和C1-C6-烷基，或R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环为5-7元环时，可任选含有选自下列的杂官能度-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的芳基-C1-C6-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2，Ra为氢或羟基；Rb选自羟基、-O-C(O)-NH2和-O-C(O)-咪唑基；Rc为氢或羟基保护基；L为亚甲基或羰基，前提为当L为亚甲基时，T为-O-，T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；和Rd选自(1)氢，(2)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代的芳基，(c)杂芳基，(d)取代的杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8与前述定义相同， 和(h)-CH2-M-R9其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-(vii)-NH-C(O)-NH-(viii)-O-C(O)-NH-(ix)-O-C(O)-O-(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-，和R9选自(i)C1-C6-烷基，任选被选自下列的取代基取代(aa)芳基，(bb)取代的芳基，(cc)杂芳基，和(dd)取代的杂芳基，(ii)芳基，(iii)取代的芳基，(iv)杂芳基， (v)取代的杂芳基和(vi)杂环烷基，(3)C3-C7-环烷基，(4)芳基，(5)取代的芳基，(6)杂芳基，和(7)取代的杂芳基；R选自(1)被选自下列的部分取代的甲基(a)CN，(b)F，(c)-CO2R10，其中R10为C1-C3-烷基或芳基取代的C1-C3-烷基，或杂芳基取代的C1-C3-烷基，(d)S(O)nR10，其中n为0、1或2，R10与前述定义相同，(e)NHC(O)R10，其中R10与前述定义相同，(f)NHC(O)NR11R12，其中R11和R12独立选自氢，C1-C3-烷基，由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基取代的C1-C3-烷基，(g)芳基，(h)取代的芳基，(i)杂芳基，和(j)取代的杂芳基，(2)C2-C10-烷基，(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C2-C10-烷基(a)卤素，(b)羟基， (c)C1-C3-烷氧基，(d)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(e)氧代，(f)-N3，(g)-CHO，(h)O-SO2-(取代的C1-C6-烷基)，(i)-NR13R14，其中R13和R14选自(i)氢，(ii)C1-C12-烷基，(iii)取代的C1-C12-烷基，(iv)C1-C12-链烯基，(v)取代的C1-C12-链烯基，(vi)C1-C12-链炔基，(vii)取代的C1-C12-链炔基，(viii)芳基，(ix)C3-C8-环烷基，(x)取代的C3-C8-环烷基，(xi)取代的芳基，(xii)杂环烷基，(xiii)取代的杂环烷基，(xiv)由芳基取代的C1-C12-烷基，(xv)由取代的芳基取代的C1-C12-烷基，(xvi)由杂环烷基取代的C1-C12-烷基，(xvii)由取代的杂环烷基取代的C1-C12-烷基，(xviii)由C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，(xix)由取代的C3-C8-环烷基取代的C1-C12-烷基，(xx)杂芳基，(xxi)取代的杂芳基， (xxii)由杂芳基取代的C1-C12-烷基，和(xxiii)由取代的杂芳基取代的C1-C12-烷基，或R13和R14与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该环可被一个或多个独立选自下列的取代基取代(i)卤素，(ii)羟基，(iii)C1-C3-烷氧基，(iv)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基，(v)氧代，(vi)C1-C3-烷基，(vii)卤代-C1-C3-烷基，和(vii)C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基，(j)-CO2本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅱ）化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｙ和Ｚ一起定义为基团Ｘ，其中Ｘ选自：（１）＝Ｏ；（２）＝Ｎ－ＯＨ；（３）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［１］，其中Ｒ↑［１ ］选自：（ａ）未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基，（ｂ）由芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基，（ｃ）由取代的芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基，（ｄ）由杂芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷 基，（ｅ）由取代的杂芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］－烷基，（ｆ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基，和（ｇ）－Ｓｉ－（Ｒ↑［２］）（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］），其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［１２］－烷基和芳基；和（４）＝Ｎ－Ｏ－Ｃ（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）－Ｏ－Ｒ↑［１］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立选自：（ａ）氢，（ｂ）未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，（ｃ）由芳基取代的 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，（ｄ）由取代的芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，（ｅ）由杂芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，和（ｆ）由取代的杂芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，或　 　Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与它们所连接的原子一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］－环烷基环；或Ｙ和Ｚ之一为氢，另一个选自（１）氢；（２）羟基；（３）保护的羟基；和（４）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］ ，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立选自氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与它们所连接的氮原子一起形成３－７元环，当所述环为５－７元时，可任选含有选自下列的杂官能度：－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（芳基）－、－Ｎ（芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（取代的芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（杂芳基）－、－Ｎ（杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基）－、－Ｎ（取代的杂芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基－）－、－Ｓ－和－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－，其中ｎ为１或２；Ｒ↑［ａ］为氢或羟基；Ｒ↑［ｃ］为氢或羟基保护基；Ｒ选自：（１）被选自下列的部分...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：YS奥尔，马振坤，RF克拉克，DT楚，JJ普拉特纳，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]