一种伊曲茶碱的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种式（Ⅰ）所示的伊曲茶碱的制备方法，该方法包括以下步骤：以式（Ⅱ）所示的6‑氨基‑1,3‑二乙基‑5‑亚硝基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮为原料，通过催化还原、成盐得到式（Ⅲ）所示的5,6‑二氨基‑1,3‑二乙基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮盐酸盐；化合物（Ⅲ）再进行乙酰化，得到式（Ⅳ）所示的N‑(6‑氨基‑1,3‑二乙基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑基)乙酰胺；进一步关环，得到式（Ⅴ）所示的1,3‑二乙基‑8‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,7H)‑二酮；化合物（Ⅴ）先甲基化，后与式（Ⅶ）所示的藜芦醛发生缩合反应，得到终产物伊曲茶碱。本发明专利技术提供了一种新的伊曲茶碱制备方法，该方法使用商业易得、价格低廉的原料，生产工艺更环保，所得产物伊曲茶碱产率和纯度高，具有较大实用价值。

A new method for preparing theophylline

\u672c\u53d1\u660e\u6d89\u53ca\u4e00\u79cd\u5f0f\uff08\u2160\uff09\u6240\u793a\u7684\u4f0a\u66f2\u8336\u78b1\u7684\u5236\u5907\u65b9\u6cd5\uff0c\u8be5\u65b9\u6cd5\u5305\u62ec\u4ee5\u4e0b\u6b65\u9aa4\uff1a\u4ee5\u5f0f\uff08\u2161\uff09\u6240\u793a\u76846\u2011\u6c28\u57fa\u20111,3\u2011\u4e8c\u4e59\u57fa\u20115\u2011\u4e9a\u785d\u57fa\u20111H\u2011\u5627\u5576\u20112,4\u2011\u4e8c\u916e\u4e3a\u539f\u6599\uff0c\u901a\u8fc7\u50ac\u5316\u8fd8\u539f\u3001\u6210\u76d0\u5f97\u5230\u5f0f\uff08\u2162\uff09\u6240\u793a\u76845,6\u2011\u4e8c\u6c28\u57fa\u20111,3\u2011\u4e8c\u4e59\u57fa\u20111H\u2011\u5627\u5576\u20112,4\u2011\u4e8c\u916e\u76d0\u9178\u76d0\uff1b\u5316\u5408\u7269\uff08\u2162\uff09\u518d\u8fdb\u884c\u4e59\u9170\u5316\uff0c\u5f97\u5230\u5f0f\uff08\u2163\uff09\u6240\u793a\u7684N\u2011(6\u2011\u6c28\u57fa\u20111,3\u2011\u4e8c\u4e59\u57fa\u20112,4\u2011\u4e8c\u6c27\u4ee3\u20111,2,3,4\u2011\u56db\u6c22\u5627\u5576\u20115\u2011\u57fa)\u4e59\u9170\u80fa\uff1b\u8fdb\u4e00\u6b65\u5173\u73af\uff0c\u5f97\u5230\u5f0f\uff08\u2164\uff09\u6240\u793a\u76841,3\u2011\u4e8c\u4e59\u57fa\u20118\u2011\u7532\u57fa\u20111H\u2011\u560c\u5464\u20112,6(3H,7H)\u2011\u4e8c\u916e\uff1b\u5316\u5408\u7269\uff08\u2164\uff09\u5148\u7532\u57fa\u5316\uff0c\u540e\u4e0e\u5f0f\uff08\u2166\uff09\u6240\u793a\u7684\u85dc\u82a6\u919b\u53d1\u751f\u7f29\u5408\u53cd\u5e94\uff0c\u5f97\u5230\u7ec8\u4ea7\u7269\u4f0a\u66f2\u8336\u78b1\u3002 The present invention provides a new method for preparation of theophylline Yi Qu, this method is the use of commercially available and cheap raw material, the production technology of environmental protection, the product yield and high purity theophylline Yiqu, with great practical value.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种伊曲茶碱的制备方法。
技术介绍
伊曲茶碱（Istradefylline）是由日本协和发酵麒麟株式会社（KyowaHakkoKirinCo.,Ltd.）开发的一种新型抗帕金森药物，于2013年在日本批准上市，商品名NOURIAST。伊曲茶碱是选择性腺苷A2A受体（A2A）阻断剂，通过对纹状体苍白球通路的双重调节作用，逆转基底节直接通路和间接通路的失衡，改善帕金森病的运动困难、延长左旋多巴作用时间，但不增加异动症。伊曲茶碱对黑质多巴胺能神经元有神经保护作用。经临床试验证实，伊曲茶碱是有效治疗帕金森病的新型药物。伊曲茶碱化学名为：(E)-8-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，其化学结构式为：。文献J.Org.Chem.2004,69,3308-3318.和文献Bioorgan.Med.Chem.2003,11,1299-1310.报道了伊曲茶碱目前常用的制备工艺。其中，文献J.Org.Chem.2004,69,3308-3318.的制备方法是将6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）还原成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮（中间体A），然后再与3,4-二甲氧基肉桂酰氯反应得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺（中间体B），最后再关环（得中间体C）、甲基化制备伊曲茶碱。而文献Bioorgan.Med.Chem.2003,11,1299-1310.仅是制备中间体B的方法与文献J.Org.Chem.2004,69,3308-3318.不同，其是将中间体A与3,4-二甲氧基肉桂酸以缩合剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC）进行缩合制备中间体B。具体制备路线如下：。此工艺中，化合物II还原所得到的中间体A（5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮）是一种不稳定的胺类化合物，不易保存；制备中间体B的过程中，所用的3,4-二甲氧基肉桂酰氯需使用氯化亚砜制备，其产生的酸雾不仅对设备腐蚀较大，还是造成臭氧空洞的元凶；而通过3,4-二甲氧基肉桂酸反应的话，则需用到昂贵且原子经济性极差的缩合剂1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDAC），并且在后处理过程中产生含氮废水；中间体C的制备中用到了溶剂HMDS（六甲基二硅氮烷），该溶剂价格昂贵，易燃易被氧化，反应条件苛刻，在生产上极不常用。因此，伊曲茶碱现有常用制备工艺具有工艺难度大、原料成本相对较高、原子经济性差等缺陷，无法满足工业化生产的需求。本专利技术人针对存在的问题，对伊曲茶碱制备方法进行了详细研究，发现一种原料易得，成本低，操作简单，绿色环保的伊曲茶碱制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单，成本低，绿色环保，适用于工业化生产的伊曲茶碱制备方法。本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：一种式（Ⅰ）所示伊曲茶碱的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：（a）式（Ⅱ）所示的6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮在溶剂中催化加氢，再成盐得到5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐（化合物Ⅲ）；（b）化合物（Ⅲ）在缚酸剂的作用下以乙酰氯进行乙酰化，得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物Ⅳ）；（c）化合物（Ⅳ）在溶剂中关环，得到1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅴ）；（d）化合物（Ⅴ）甲基化，得到1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅵ）；（e）化合物（Ⅵ）与式（Ⅶ）所示的藜芦醛在溶剂中缩合，得到终产物伊曲茶碱。本专利技术合成路线如下：。其中，步骤（a）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；所选加氢催化剂为钯碳，其用量为化合物Ⅱ重量的1%-15%；氢气压力为0.10MPa-1.0MPa，反应温度为0℃-50℃，反应时间为4小时-24小时。所述步骤（b）中，化合物Ⅲ与乙酰氯的摩尔比为1:1.05-2.0；所述缚酸剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶或DBU；反应温度为20℃-40℃，反应时间为1小时-16小时。所述步骤（c）中，所述溶剂为体积比为1:1的氢氧化钠水溶液和正丙醇的混合溶剂，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5mol/L-5mol/L，反应温度为70℃-100℃，反应时间为1小时-8小时。所述步骤（e）中，化合物Ⅵ与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.01-1.5；所述溶剂为乙酸/乙酸酐溶剂，溶剂浓度为10%-50%，化合物Ⅵ与乙酸/乙酸酐溶剂的重量体积比为1:2-15，反应温度为70℃-110℃，反应时间为6小时-24小时。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：（1）本方法通过将化合物II制备成5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮的盐酸盐形式，大大提高了其稳定性。（2）相对于3,4-二甲氧基肉桂酸或3,4-二甲氧基肉桂酰氯，原料藜芦醛和反应试剂乙酰氯更价廉易得，成本大大降低，且更安全环保。（3）原有工艺路线的总收率在45%左右，而本专利技术工艺路线的总收率在65%左右，总收率大幅提高。附图说明图1为本专利技术实施例1的伊曲茶碱核磁谱图。图2为本专利技术实施例1的伊曲茶碱高效液相色谱图。具体实施方式下面结合具体实施例及附图，对本专利技术作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1化合物III的制备搅拌下，向反应釜中依次投入6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮（化合物II）(140.0g,0.66mol)，甲醇1100ml和10%Pd/C20.0g，控制转速为100r/min，控制温度在15℃。氢气加压(0.50MPa-0.60MPa)反应，TLC监控反应完全。过滤除去Pd/C，并用甲醇洗涤。浓缩后滴加2mol/L盐酸乙醇溶液。滴毕，10℃以下搅拌析晶。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。收集滤饼，60℃鼓风干燥，得类白色粉末（化合物III）130.1g，收率84%。化合物IV的制备搅拌下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷500ml，5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐（化合物III）(120.0g,0.51mol)和乙酰氯(44.1g,0.56mol)。降温至10℃以下。滴加N,N-二异丙基乙胺(230.2g,1.78mol)溶于250ml的二氯甲烷溶液。滴加完毕，升温至35℃，搅拌反应4小时。降温至15℃以下，滴加1mol/L氢氧化钠水溶液1200ml。滴加完毕，继续搅拌析晶1小时。过滤，滤饼用水洗涤。收集滤饼，80℃鼓风干燥，得类白色固体（化合物IV）115.2g，收率94%。化合物V的制备搅拌下，向反应瓶中依次加入正丙醇315ml，2mol/L的氢氧化钠水溶液315ml和N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物IV）(10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示伊曲茶碱的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：（a）式（Ⅱ）所示的6‑氨基‑1,3‑二乙基‑5‑亚硝基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮在溶剂中进行催化加氢，再成盐得到5,6‑二氨基‑1,3‑二乙基‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮盐酸盐（化合物Ⅲ）；（b）化合物（Ⅲ）在缚酸剂的作用下以乙酰氯进行乙酰化，得到N‑(6‑氨基‑1,3‑二乙基‑2,4‑二氧代‑1,2,3,4‑四氢嘧啶‑5‑基)乙酰胺（化合物Ⅳ）；（c）化合物（Ⅳ）在溶剂中关环，得到1,3‑二乙基‑8‑甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,7H)‑二酮（化合物Ⅴ）；（d）化合物（Ⅴ）甲基化，得到1,3‑二乙基‑7,8‑二甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,7H)‑二酮（化合物Ⅵ）；（e）化合物（Ⅵ）与式（Ⅶ）所示的藜芦醛在溶剂中缩合，得到终产物伊曲茶碱；。

【技术特征摘要】
1.一种式（Ⅰ）所示伊曲茶碱的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：（a）式（Ⅱ）所示的6-氨基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮在溶剂中进行催化加氢，再成盐得到5,6-二氨基-1,3-二乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮盐酸盐（化合物Ⅲ）；（b）化合物（Ⅲ）在缚酸剂的作用下以乙酰氯进行乙酰化，得到N-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)乙酰胺（化合物Ⅳ）；（c）化合物（Ⅳ）在溶剂中关环，得到1,3-二乙基-8-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅴ）；（d）化合物（Ⅴ）甲基化，得到1,3-二乙基-7,8-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮（化合物Ⅵ）；（e）化合物（Ⅵ）与式（Ⅶ）所示的藜芦醛在溶剂中缩合，得到终产物伊曲茶碱；。2.根据权利要求1所述的一种伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。3.根据权利要求1所述的一种伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，所选加氢催化剂为钯碳，其用量为化合物Ⅱ重量的1%-15%。4.根据权利要求1所述的一种伊曲茶碱的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，氢气压力为0.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王振宇，刘艳华，
申请(专利权)人：杭州新博思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33