一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法，该类化合物以岩白菜素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料合成得到。该合成方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤先导化合物的研究。

An antitumor activity of bergeninum aza cinnamic acid ester compound and synthetic method thereof

The invention discloses a antitumor activity of bergeninum aza cinnamic acid ester compound and its synthesis method, the compounds with bergenin, aza cinnamic acid and its derivatives for the synthesis of raw materials. The synthetic method has the advantages of high safety and mild reaction condition, and is suitable for industrial production. The preliminary biological activity tests showed that the compounds had good antitumor activity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法，属于医药化学领域。
技术介绍
肿瘤已严重威胁到人类的健康，寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。随着药物化学的发展，寻找高效低毒的天然抗肿瘤化合物或进行结构改造合成其衍生物成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。岩白菜素（bergenin）是虎耳草科植物的主要活性成分，是一种二氢异香豆素类化合物，其结构中包含两个酚羟基和三个羟基，因此易被修饰，有研究报道，岩白菜素衍生物能够诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡，有明显的抗肿瘤作用，其结构如下所示，近年来，对于抗肿瘤活性的岩白菜素衍生物，药物化学家和生物学家进行了大量的研究，合成筛选出各种不同基团修饰的有抗肿瘤活性的岩白菜素衍生物，为进一步开发有效低毒的抗肿瘤药物打下了坚实基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物及其合成方法。本专利技术的实现过程如下：结构通式（I）所示的化合物，其中，X1、X2和X3任意之一为N，其余二者为C，R1、R2和R3选自为氢，C1-C4的烷基。结构通式（I）所示化合物的合成方法，其特征在于：以岩白菜素、氮杂肉桂酸及其衍生物为原料，在有机溶剂中进行合成。具体包含如下步骤：（1）向反应器中加入岩白菜素和苄基溴，加入碳酸钾和二甲基甲酰胺，室温搅拌；（2）反应完全后，加入氮杂肉桂酸或其衍生物，加有机溶剂混合均匀，加二甲氨基吡啶的吡啶溶液，50℃~90℃回流反应；（3）向步骤（2）所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温搅拌；（4）将步骤（3）反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。步骤（1）中所述的岩白菜素与苄基溴的摩尔比为1:2~1:2.5；步骤（2）中所述的岩白菜素与氮杂肉桂酸或其衍生物的摩尔比为1:1~1:2。步骤（1）中所述的岩白菜素与苄基溴的摩尔比优选为1:2~1:2.3。步骤（2）中所述的岩白菜素与氮杂肉桂酸或其衍生物的摩尔比优选为1:1.2~1:1.5。步骤（2）中所述的有机溶剂为乙腈或DMF；反应温度优选为60℃~80℃。所述的化合物在治疗人前列腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肝癌中的应用。所述的BnBr为苄基溴；DMF为二甲基甲酰胺；DMAP为4-二甲氨基吡啶；CH3CN为乙腈；Pd/C为在碳上负载钯后得到的复合材料；本专利技术的优点在于：本专利技术原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，可实现反应原料的充分利用，适用于工业化生产，所得产物抗肿瘤活性高。具体实施方式：下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本专利技术的范围和实质。一种具抗肿瘤活性的岩白菜素氮杂肉桂酸酯类化合物的合成方法具体包含如下步骤：（1）向反应器中加入岩白菜素和苄基溴，加入碳酸钾和二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌；（2）反应完全后，加入氮杂肉桂酸或其衍生物，加乙腈或DMF混合均匀，其中溶剂体积小于反应器容积的2/3，加二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到50℃~90℃，在搅拌条件下回流反应；（3）反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置；（4）向步骤（2）所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌；（5）将步骤（4）反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。本专利技术部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：实施例111-O-4-氮杂肉桂醛岩白菜素（1）的制备。向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加4-氮杂肉桂酸1.94g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到70℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（2.36克），总收率51.4%。目标产物的结构及其表征如下：白色结晶粉末，M.P.182-184°C.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(1H,s),8.57(1H,s),8.52(2H,d,J=6.8Hz),7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,d,J=10.4Hz),6.98(1H,s),6.62(1H,d,J=9.2Hz),5.49(1H,d,J=10.6Hz),4.52(1H,m),4.45(1H,d,J=15.7Hz),4.12-4.24(1H,m),3.96-4.08(1H,m),4.02(1H,m),3.85(3H,s),3.59(2H,s),3.43(1H,dd,J=11.2,11.2Hz);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,149.7,149.1,146.7,145.9,144.7,125.9,123.2,122.9,117.9,109.0,81.4,79.7,75.3,74.5,72.1,63.4,60.9;HRMS(ESI)calcd.forC22H21NO10[M+H]+,459.4028;found,450.4031。实施例211-O-3-氮杂肉桂醛岩白菜素（2）的制备。向反应器中加入岩白菜素3.28g(10mmol)和苄基溴3.93g(23mmol)，加适量2.07g(15mmol)碳酸钾和50mL二甲基甲酰胺，置于磁力搅拌器上室温搅拌。反应完全后加3-氮杂肉桂酸1.94g(13mmol)，加50mL乙腈作反应溶剂，加适量二甲氨基吡啶的吡啶溶液，加热到60℃，在搅拌条件下回流反应。反应过程中使用薄层色谱追踪，及时监测反应的进行程度，待原料反应完全后停止加热，撤去冷凝装置。向上述所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温下搅拌。将上述反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到白色结晶粉末（1.58克），总收率34.8%。目标产物的结构及其表征如下：（2）白色结晶粉末，M.P.201-203°C.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78(1H,s),9.24(1H,s),8.63(1H,d,J=6.2Hz),8.47(1H,d,J=8.9Hz),7.95(2H,t),7.81(1H,d,J=11.2Hz),6.98(1H,s),6.32(1H,d,J=9.6Hz),5.49(1H,d,J=11.0Hz),4.54(1H,m),4.42(1H,d,J=13.8Hz),4.16-4.25(1H,m),3.98-4.09(1H,m),4.04(1H,m),3.85(3H,s),3.59(2H,s),3.45(1H,dd,J=10.8,10.8Hz);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:166.6,149.7,149.0,148.2,146.7,145.9,140.3,本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构通式（I）所示的化合物，其中，X1、X2和X3任意之一为N，其余二者为C，R1、R2和R3选自为氢，C1‑C4的烷基。

【技术特征摘要】
1.结构通式（I）所示的化合物，其中，X1、X2和X3任意之一为N，其余二者为C，R1、R2和R3选自为氢，C1-C4的烷基。2.结构通式（I）所示化合物的合成方法，其特征在于：以岩白菜素、氮杂肉桂酸或其衍生物为原料，在有机溶剂中进行合成。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于包含如下步骤：（1）向反应器中加入岩白菜素和苄基溴，加入碳酸钾和二甲基甲酰胺，室温搅拌；（2）反应完全后，加入氮杂肉桂酸或其衍生物，加有机溶剂乙腈或DMF混合均匀，加二甲氨基吡啶的吡啶溶液，50℃~90℃回流反应；（3）向步骤（2）所得的反应体系中加入二氯甲烷、Pd/C，通入氢气，室温搅拌；（4）将步骤（3）反应体系的混合物经减压浓缩后，过滤，柱层析分离提纯，干燥得到目标产物。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，鞠伟会，贾敏一，田丹妮，刘柯，王文静，惠楠，孙涵，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61