本发明专利技术公开了一种新型去甲斑蝥素衍生物，这类化合物具抑制肿瘤细胞活性，本发明专利技术同时公开了所述去甲斑蝥素衍生物的制备方法，采用的主要技术方案为：以丁炔二酸二甲/乙酯与呋喃为原料制备中间体7‑氧杂二环[2.2.1]庚烷‑2,5‑二烯‑2,3‑二酸二甲/乙酯，再利用胺对氧杂冰片烯的加成反应制备一类具抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生物的绿色合成方法，具有重要的潜在产业化开发价值。
Antineoplastic active norcantharidin derivative and preparation method thereof
The present invention discloses a novel norcantharidin derivatives, the compounds with inhibitory activity of tumor cells, the invention also discloses the method to preparation of norcantharidin derivatives, mainly adopts the technical scheme: two a Ding Que acid / ethyl furan and prepared 7 oxa intermediates bicyclo [2.2.1] heptane 2,5 2,3 two a diene acid / ethyl amine, reuse of oxa norbornene addition reaction preparation with antitumor activity of norcantharidin derivatives of green synthesis method, and has important potential industrialization development value.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学及有机合成领域，具体说是一类具抗肿瘤活性去甲斑蝥素衍生物及其制备方法。技术背景斑蝥素分子中含有氧杂降冰片烯结构，而很多有此类结构的化合物都具备药理活性，氧杂降冰片烯结构在斑蝥素类抗肿瘤活性中发挥的作用值得探索。其可有效抑制包括：肝癌，肺癌，喉癌，食管癌，胰腺癌，结肠癌，口腔癌，膀胱癌，乳腺癌和白血病等多种癌症细胞，对肝癌的治疗效果尤为突出。斑蝥素不仅具有广泛的抗癌谱且不易产生耐药性、抗癌效率较高等优点，而且具有抗病毒，升高白细胞和改善胰功能等作用。与斑蝥素相比，去甲基斑蝥素（NCTD）是在斑蝥素的基础上少了2,3位上的两个甲基，这使得其毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统的刺激这一副作用，且并不影响NCTD的活性。并且实验发现：NCTD是目前唯一具有升高白细胞作用的抗肿瘤药物。因至今没有对斑蝥素系统的药物化学及药物作用机制的研究是其未获FDA批准，以至于斑蝥素类药物一直受FDA限制，但由于其优良的抗肿瘤活性，一直被临床应用和研究。特别在中国，斑蝥素类药物一直作为临床抗肿瘤药物在使用，对其依赖性强，市场潜力巨大。为降低斑蝥素的毒性，对斑蝥素分子进行结构改造衍生化等研究工作备受关注，去甲斑蝥素等就是其较好的衍生物的代表，而且其分子含有氧杂降冰片烯结构，而氧杂降冰片烯结构化合物和含氮化合物大多分别具有良好的药用活性，以期通过两类结构的良好结合得到具有更好药理活性分子。因此，本专利技术在斑蝥素构效关系研究的基础上，以呋喃与丁炔二酸二甲/乙酯为原料，经D-A反应后首先构建去甲斑蝥素的母环—氧杂冰片烯，再以7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二酸二甲/乙酯和含氮化合物为原料，探索胺对氧杂冰片烯的加成反应制备去甲斑蝥素衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种以丁炔二酸二甲/乙酯与呋喃为原料制备中间体7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二酸二甲/乙酯，再利用胺对氧杂冰片烯的Aza-Michael加成反应制备一类具抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生物（I）的绿色合成方法。本专利技术所合成的去甲斑蝥素衍生物（I）的结构如下所示：其中：R1、R2、R3选自氢原子、卤素原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、烷基或芳基中的一种。本专利技术制备去甲斑蝥素衍生物（I）的方法包含以下步骤：（1）丁炔二酸二甲/乙酯与过量呋喃无溶剂和无催化剂的条件下，加热回流得中间产物7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二酸甲/乙酯；（2）中间体（I）与胺类化合物（）在无溶剂、室温的绿色化学合成条件下，经薄层色谱点板检测反应完全后，减压旋去溶剂，PE与EA做洗脱剂柱层析分离提纯，制备得到去甲斑蝥素衍生物（I）。制备路线为：本专利技术步骤1中间产物的NMR数据如下：Yellowoil;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(2H,t,J=0.9Hz),5.63(2H,t,J=1Hz),4.26-4.20(4H,m),1.28(6H,t,J=7.1Hz).Yellowoil;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.21(2H,t,J=1.0Hz),5.68(2H,t,J=1Hz),3.08(6H,s).本专利技术的有益效果是：（1）设计合成了新的具有抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生物，结构新颖，填补了本领域的空白，为制备选择性抑制肿瘤细胞、毒性小的斑蝥素衍生物打下基础，具有潜在产业化开发价值以及对研究抗癌药物的重要贡献；（2）本专利技术的两个初始原料均简单易得，经两步简单反应，工艺条件温和，实验操作简单，绿色高效，具有良好的工业化市场前景。具体实施实例实例12-4-苯基哌嗪基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二乙酯的制备以丁炔二酸二乙酯与过量呋喃无溶剂和无催化剂的条件下，加热回流得中间产物7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二酸乙酯。中间体再与4-苯基哌嗪在无溶剂、室温的绿色化学合成条件下，经薄层色谱点板检测反应完全后，减压旋去溶剂，PE与EA做洗脱剂柱层析分离提纯，制备得到2-4-苯基哌嗪基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二乙酯。化合物数据为：Yield:83%,yellowoil;IR(KBr)(νmax,cm-1)3447,2333,1731,1597,1452,1263,1127,1136,1060,860,755,568cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.27-7.23(2H,m),6.91-6.83(3H,m),6.59-6.57(1H,m),6.25-6.23(1H,m),5.31(1H,s),5.24(1H,s),4.23-4.09(4H,m),3.42(1H,s),3.08-2.93(8H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.27(3H,t,J=7.1Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.1,169.9,151.3,140.7,135.0,129.2,120.0,116.2,81.2,80.2,78.2,61.2,61.0,53.3,50.2,48.2,14.6,14.4;HRMS(TOFES+):m/zcalcdforC22H28N2O5Na+[(M+Na)+],423.1890;found,423.1885.实例22-4-甲基哌嗪基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二乙酯的制备以丁炔二酸二乙酯与过量呋喃无溶剂和无催化剂的条件下，加热回流得中间产物7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二酸乙酯。中间体再与4-甲基哌嗪在无溶剂、室温的绿色化学合成条件下，经薄层色谱点板检测反应完全后，减压旋去溶剂，PE与EA做洗脱剂柱层析分离提纯，制备得到2-4-甲基哌嗪基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二乙酯。化合物数据为：Yield:59%;yellowoil;IR(KBr)(νmax,cm-1)3447,3136,2838,2345,1733,1455,1378,1266,1127,1056,859,808,558cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.54-6.51(1H,m),6.19-6.16(1H,m),5.23-5.17(2H,m),4.22-4.08(4H,m),3.35-3.34(1H,m),2.82-2.74(4H,m),2.30-2.19(7H,m),1.30-1.23(6H,m);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.1,169.8,140.5,134.7,81.0,79.9,77.9,60.9,60.7,55.8,53.0,46.0,14.3,14.2;HRMS(TOFES+):m/zcalcdforC22H28N2O5[M+Na+],423.1890;found,423.1885.实例32-哌啶基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二乙酯的制备以丁炔二酸二乙酯与过量呋喃无溶剂和无催化剂的条件下，加热回流得中间产物7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二烯-2,3-二酸乙酯。中间体再与哌啶在无溶剂、室温的绿色化学合成条件本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生物，其特征在于具有如下结构：其中，结构式中R1、R2、R3选自氢原子、卤素原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、烷基或芳香基中的一种。
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生物，其特征在于具有如下结构：其中，结构式中R1、R2、R3选自氢原子、卤素原子、甲氧基、三氟甲基、硝基、烷基或芳香基中的一种。2.根据权利要求1所述抗肿瘤活性去甲斑蝥素衍生物的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：（1）丁炔二酸二酯与过量呋喃，加热回流得...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄超，付黄梅，王平，尹艳清，郭俊明，
申请(专利权)人：云南民族大学，
类型：发明
国别省市：云南;53
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