一种卡巴他赛注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡巴他赛注射液及其制备方法，该卡巴他赛注射液由以下原料制成：卡巴他赛、聚山梨酯80、无水乙醇和适量pH调节剂柠檬酸，其中原料聚山梨酯80与无水乙醇的重量比为0.5-3:1，原料聚山梨酯80与卡巴他赛的重量比为10-56：1。本发明专利技术提供了一种卡巴他赛注射液的制备方法，通过该制备方法中特定的原料加入比例以及原料加入顺序、pH值调节、充氮保护等步骤，使得制备得到的卡巴他赛注射液，总杂质含量低，外观无色澄明，稳定性好，并且，发明专利技术人意外发现，在本发明专利技术的制备过程中，通过调整聚山梨酯与无水乙醇的加料比，使得溶液不粘稠，方便后续的过滤操作，降低了制备方法的难度，使得制备方法容易操作完成。

A kind of injection and its preparation method

The invention relates to a Kaba match he injection and its preparation method, the Kaba match he injection is prepared from the following raw materials: Kaba for his race, polysorbate 80, ethanol and pH regulator amount of citric acid, the raw materials of polysorbate 80 and ethanol weight ratio 0.5-3:1, the raw material of polysorbate 80 and Kaba he matches the weight ratio of 10-56:1. The invention provides a cabazitaxel injection preparation method, the preparation method of adding specific raw material proportion and adding order of materials, adjusting pH value, nitrogen protection and other steps, the prepared cabazitaxel injection, the total impurity content is low, the appearance color clarity and good stability. Also, the inventor accidentally found in the preparation process, through the adjustment of polysorbate and ethanol feeding ratio, the solution is not sticky, easy filtration reduces the subsequent operation, the preparation methods of the difficulty, the preparation method is easy to complete the operation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种紫杉醇类药物制剂，尤其涉及一种卡巴他赛注射液及其制备方法。
技术介绍
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高，亚洲地区发病率较低。前列腺癌的发病率和死亡率仅次于肺癌，位居癌症死亡的第二位。在大多数病例中，前列腺癌在年龄较大的男性中发展缓慢，在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。美国癌症学会统计，前列腺癌占到了美国每年新确诊癌症病例的四分之一，2010年确诊的前列腺癌病患约22万，有超过32,000例患者死于该病。在欧洲，每年的死亡数字是27,000例，但全球前列腺癌死亡数远远超过这个数字。由于前列腺癌的发病年龄通常较晚，因而患者人群呈现出老龄化趋势。前列腺癌药物的市场前景十分广阔。市场调研公司DecisionResources预计，前列腺癌药物的市场价值将从2009年的近40亿美元，增长至2014年的57亿美元；2019年将进一步增至87亿美元。目前，前列腺癌常用的药物治疗有如下几种：(1)抗雄激素治疗：抗雄激素制剂主要作用在雄激素对前列腺细胞接受器的阻断，使癌细胞无法接收到雄激素的讯息而不会继续生长，抗雄激素药物有：氟他胺片、康士得(比卡鲁胺片)等。(2)化学治疗：作为辅助性治疗往往可以起到内分泌治疗及放疗无法替代的效果。前列腺癌最敏感的化疗药物为复方环磷酰胺片，其他化疗药物还有顺铂(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)、磷酸雌二醇氮芥(EMP)、紫杉烷类等。(3)中药治疗：根据不同脉相辨证治疗，有一定治疗效果。(4)免疫治疗：近年来免疫与肿瘤的关系颇为引人关注，免疫药物是通过提高机体免疫力，提高抗病能力来抑制肿瘤细胞的生长，同时它也可保护细胞功能，减少内分泌药物和抗癌药物对机体的损害。目前临床上应用的有凯因益生(重组人干扰素α2b注射液)、欣吉尔(注射用重组人白介素-2(125Ala))等。(5)双磷酸盐药物治疗：主要应用在前列腺癌骨转移病人，进行靶向治疗等。卡巴他赛(cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类，由红豆杉萃取的前体半合成制备得到。卡巴他赛是一种微管抑制剂，与微管蛋白结合，促进成微管，同时抑制其组装拆卸。卡巴他赛分子式为C45H57NO14，白色结晶，不溶于水、可溶于乙醇，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰基-2α-苯甲酰基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯，其结构式如下所示：2010年6月17日，美国食品药品管理局(FDA)批准了卡巴他赛作为二线疗法用于治疗前列腺癌。该药物与泼尼松(prednisone)联用，以治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案的转移性激素难治前列腺癌(mHRPC)患者。欧洲药品局和其他国家的药品管理机构也正在考虑批准使用卡巴他赛。卡巴他赛为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗。虽然紫杉烷的使用并未带来治疗性的突破，但却延长了存活期，这给前列腺癌患者带来了希望，虽然只获得了中度收益，但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。紫杉烷类药物有口服和注射剂等形式，但对于卡巴他赛来说，常用的制剂形式仍然是卡巴他赛注射液。卡巴他赛注射液的研究大致经历了两个阶段，第一个阶段是采用乙醇和蓖麻油与卡巴他赛混合直接用来制备注射液，这种卡巴他赛注射液虽然溶解性好，但是稳定性存在问题。因此，为解决这一问题，研究人员采用聚山梨酯80作为溶解剂溶解卡巴他赛后再过滤，制备得到卡巴他赛浓缩液并作为商品出售，再配以乙醇溶剂作为配套溶剂，在使用前将卡巴他赛浓缩液与乙醇溶剂混合，这样的方式虽然操作繁琐，但是很好的解决了卡巴他赛注射液的稳定性问题，安全性好。专利技术人在制备大批量的卡巴他赛注射液的过程中发现，虽然后一阶段提供的卡巴他赛浓缩液能够保证稳定性和安全性，但是在这样的卡巴他赛浓缩液的制备过程中，聚山梨酯80与卡巴他赛直接混合溶解搅拌均匀时，由于聚山梨酯80为粘稠状液体，不仅不易搅拌溶解，而且在溶解后的混合液也不易过滤，包装到容器中也非常困难，原料损耗大，制备方法难度大。
技术实现思路
针对以上不足，本专利技术的目的之一在于提供一种卡巴他赛注射液的制备方法。一种卡巴他赛注射液的制备方法，该卡巴他赛注射液由以下原料制成：卡巴他赛、聚山梨酯80、无水乙醇和适量pH调节剂柠檬酸，其中原料聚山梨酯80与无水乙醇的重量比为0.5-3:1，优选为1-2:1，进一步优选为2:1，所述原料聚山梨酯80与卡巴他赛的重量比为10-56：1，优选为25-28:1，例如26:1，该方法包括下列步骤：(1)将柠檬酸加入到聚山梨酯80中溶解，调节pH值为2.9-5.4，优选pH值为3.2-3.9，搅拌均匀得到第一溶液；(2)将无水乙醇加入上述第一溶液中搅拌均匀得到第二溶液；(3)将卡巴他赛加入上述第二溶液中，搅拌至完全溶解；(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，然后冷冻干燥得到。在卡巴他赛注射液的制备过程中，将聚山梨酯80与卡巴他赛直接混合溶解搅拌均匀后，由于聚山梨酯80为粘稠状液体，不易溶解及不易搅拌均匀，该混合液在过滤时困难，加大制备难度。进一步的，在将这样直接混合制备得到的混合液进行过滤后，包装到容器的过程中也非常困难，原料损耗大。专利技术人意外发现，在该制备过程中以1/3-2倍聚山梨酯80量加入无水乙醇而得到的混合液，可以显著增强卡巴他赛的溶解性，其中，以1倍聚山梨酯80量的加入量来加入无水乙醇，卡巴他赛的溶解更快，但是以0.5倍聚山梨酯80量的加入量来加入无水乙醇，不仅仅可以增强卡巴他赛的溶解性，而且溶解后溶液不粘稠，非常适合后期的过滤和包装，降低原料的损耗量，使制备方法容易操作。进一步的，专利技术人考察了制备方法过程中加入无水乙醇对于卡巴他赛溶液在常温和冷藏条件下的稳定性，结果表明，加入无水乙醇后卡巴他赛溶液在常温和冷藏条件下在40小时内的稳定性良好，外观均为无色澄明，没有观察到变化，有关物质(单杂和总杂)没有增加。因此，证实了在制备方法中加入无水乙醇操作的可实现性。在卡巴他赛注射液的制备过程中，专利技术人发现，需要先调节聚山梨酯溶液的pH值在2.9-5.4后，再加入卡巴他赛原料，这样的加入顺序能保证溶液的稳定性。专利技术人发现，柠檬酸调节的聚山梨酯的pH值最终影响得到的卡巴他赛注射液的pH值，并且经实验证实，在本专利技术的制备方法中，卡巴他赛注射液的pH值通常低于柠檬酸调节的聚山梨酯的pH值约0.2-0.4，因此，为便于制备，控制制备方法过程中柠檬酸调节聚山梨酯的pH值来实现对卡巴他赛注射液的pH值的控制。优选的，上述方法中，专利技术人发现，为缩短制备方法的操作时间，在步骤(1)中将柠檬酸加入到少量无水乙醇中适当溶解后，再加入聚山梨酯80中进行溶解，实验证实，此处少量无水乙醇的使用量为不大于无水乙醇处方量的20％重量百分比为宜。专利技术人进一步发现，在步骤(3)中卡巴他赛加入第二溶液前，将卡巴他赛加入一定量的无水乙醇中适当溶解，再加入第二溶液中，可以进一步缩短溶解时间，即缩短制备方法的操作时间。优选的，上述冷冻干燥控制无水乙醇残留量在重量百分比1％以内。专利技术人发现，在卡巴他赛注射液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡巴他赛注射液的制备方法，其特征在于，该卡巴他赛注射液由以下原料制成：卡巴他赛、聚山梨酯80、无水乙醇和适量pH调节剂柠檬酸，其中原料聚山梨酯80与无水乙醇的重量比为0.5‑3:1，优选为1‑2:1，所述原料聚山梨酯80与卡巴他赛的重量比为10‑56：1，优选为25‑28:1，该方法包括下列步骤：(1)将柠檬酸加入到聚山梨酯80中溶解，调节pH值为2.9‑5.4，搅拌均匀得到第一溶液；(2)将无水乙醇加入上述第一溶液中搅拌均匀得到第二溶液；(3)将卡巴他赛加入上述第二溶液中，搅拌至完全溶解；(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，然后冷冻干燥。

【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛注射液的制备方法，其特征在于，该卡巴他赛注射液由以下原料制成：卡巴他赛、聚山梨酯80、无水乙醇和适量pH调节剂柠檬酸，其中原料聚山梨酯80与无水乙醇的重量比为0.5-3:1，优选为1-2:1，所述原料聚山梨酯80与卡巴他赛的重量比为10-56：1，优选为25-28:1，该方法包括下列步骤：(1)将柠檬酸加入到聚山梨酯80中溶解，调节pH值为2.9-5.4，搅拌均匀得到第一溶液；(2)将无水乙醇加入上述第一溶液中搅拌均匀得到第二溶液；(3)将卡巴他赛加入上述第二溶液中，搅拌至完全溶解；(4)将步骤(3)得到的溶液过滤，然后冷冻干燥。2.如权利要求1所述的一种卡巴他赛注射液的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中pH值调节为3.2-3.9。3.如权利要求1-2中任一权利要求所述的一种卡巴他赛注射液的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中柠檬酸加入到聚山梨酯80前，将柠檬酸加入到无水乙醇中适当溶解，再加入聚山梨酯80中，所述无水乙醇中的使用量不大于无水乙醇处方量的20％重量百分比；和/或在步骤(3)中卡巴他赛加入第二溶液前，将卡巴他赛加入无水乙醇中适当溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱朝清，熊冠军，赵栋，何苗，高国玉，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51