用于抑制和改善疾病的类胡萝卜素结构类似物制造技术

一种在治疗对象中抑制和／或改善与活性氧种类，活性氮种类，自由基和／或非自由基有关的疾病的发生的方法，其中给治疗对象施用类胡萝卜素结构类似物，该类胡萝卜素结构类似物是单独或与另一种类胡萝卜素类似物或共同抗氧化剂配方联合施用的。施用所述类似物或类似物组合，从而可以降低治疗对象经历与活性氧种类，活性氮种类，自由基和／或非自由基有关的疾病的风险。可以给治疗对象施用所述类似物或类似物组合以抑制和／或改善局部缺血－再灌注损伤。可以给治疗对象施用所述类似物或类似物组合以抑制和／或改善肝脏疾病。可以给治疗对象施用所述类似物或类似物组合以抑制和／或改善癌症。可以给治疗对象施用所述类似物或类似物组合以抑制和／或改善心律失常和／或心源性猝死。可以给治疗对象施用所述类似物或类似物组合以抑制和／或改善涉及活性氧种类，活性氮种类，自由基和／或非自由基的产生的任何疾病。在一个实施方案中，水溶性和／或水可分散性虾青素类似物特别有效。本发明专利技术还包括含有单独或组合的类胡萝卜素结构类似物的药物组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术总体上涉及医药和合成化学领域。更具体而言，本专利技术涉及类胡萝卜素类似物的合成和应用。2.相关技术描述心血管疾病(CVD)，特别是冠状动脉疾病(CAD)，仍是美国和全世界死亡的主导原因。CVD是全世界死亡率和发病率的主导原因。轻度至中度降低心血管风险，从而导致急性冠脉综合征的急诊部就诊和住院治疗减少，可以产生明显的临床和公共卫生益处。对抗氧化剂的广泛研究已表明它们是初级和二级预防心血管疾病的有效治疗剂。CVD仍是美国所有种族死亡的主导原因；现在大约6千万美国人患有某种形式的CVD。如果可以消除CVD则在美国的预期寿命将增加差不多7年。由CVD导致的绝对死亡数自1996年以来已有所降低，但是它在美国仍是单一最大死亡原因，其总年度医疗保健负担大于$3000亿(包括心脏病发作和中风)。局部缺血是特定的组织缺乏足够的含氧血供。局部缺血是许多急性和慢性疾病状况的基础，所述疾病包括但不限于●心肌梗塞，或MI●不稳定性心绞痛●稳定性心绞痛●经皮经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)后的突然重闭●血栓形成性中风(中风总数的85％)●栓塞性血管闭塞●外周血管机能不全●器官移植●深静脉血栓形成，或DVT●留置导管闭塞局部缺血也可能成为选择性操作中的一个问题，例如预定的器官移植；预定的冠状动脉分流移植手术(CABG)；和预定的经皮经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)。这些情况中的每一种的共同之处是再灌注损伤现象在将含氧血流重新引入到先前局部缺血的区域时产生活性氧种类(ROS)，随后发生反常额外的组织损害。特别地，在急性心肌梗塞(AMI)和急性血栓形成性中风中使用溶栓疗法-以及用PTCA进行外科血管再形成-通常伴有局部缺血心肌和/或脑的再灌注。临床结果随着在急性血栓形成后实现早期开放而改善，但并非不用付出代价(即“再灌注损伤”)。目前的治疗允许再灌注药理学活性剂，包括重组组织型纤溶酶原活化物(r-TPA)、阿尼普酶(APSAC)、链激酶和尿激酶。近来的研究已表明早期外科再灌注带来AMI之后的最佳临床结果。但是，外科再灌注仅在15-20％的美国医疗中心可获得，而在全世界则更少。因此，药理学再灌注对可预见的未来而言可能仍是临床上适当的和重要的。溶栓治疗在大约20％的梗塞动脉的再灌注中是不成功的。在成功地进行再灌注的动脉中，大约15％突然重闭(24小时之内)。系统炎症的衡量指标(例如C-反应蛋白或CRP的血清水平)与这些患者的临床重闭十分相关。心肌抢救作用似乎在急性斑块破裂和血栓形成之后的2-6小时“治疗窗”内最大。在急性血栓形成性或血栓栓塞性中风中，这种治疗窗甚至更窄，通常小于血栓形成后3小时。在局部缺血性中风3小时内施用重组组织型纤溶酶原活化物显著地改善临床结果，但增加出血的风险。在局部缺血期间，许多细胞经历与缺氧有关的生物化学和病理学变化，但保持潜在活力。因此这些潜在存活的细胞是再灌注期中的“战场”。局部缺血引起受影响的组织发生变化，并可能最终导致处于危险的心肌的收缩带和/或凝固坏死。局部缺血心肌的病理变化包括但不限于●自由基和ROS产生●ATP丧失和缺陷ATP再合成●磷酸肌酸丧失●细胞外钾丧失●心肌产生主动张力的能力丧失●细胞肿胀●酸中毒●离子稳态丧失●结构破坏●电不稳定和心律失常发生●脂膜过氧化物●谷胱甘肽和其它内源性/外源性抗氧化剂消耗(包括维生素C和E和类胡萝卜素)对尚未不可逆地达到坏死阈的局部缺血心肌的援救是再灌注损伤中干预的焦点。间隙连接是一种在大部分动物细胞类型中发现的独特类型的细胞间连接。它们形成使相邻细胞的细胞质互相连接的水性通道，并使小(小于大约1千道尔顿)细胞质组分的直接细胞间交换成为可能。通过对接由各个相邻细胞提供的两个半通道(“连接子”)跨越其间的胞外空间创建间隙连接。每个半通道是6个连接蛋白分子的低聚物。连接蛋白43是所发现的第二种连接蛋白基团，它编码在确立的细胞系和组织中最广泛表达的连接蛋白中的一种。由连接蛋白43形成的间隙连接涉及发育、心脏功能和生长调控。CVD的一个共同的表现是心律失常。一般认为心律失常是心脏电活动的紊乱，其表现为心率或心律异常。心律失常患者可能经历从心悸至昏晕(″晕厥″)的广泛症状。心血管系统中的主要连接蛋白为连接蛋白43。认为在血管壁细胞，特别是内皮细胞之中细胞反应的间隙连接协调对于血管舒缩张力的局部调节和循环稳态的维持而言是关键性的。控制连接蛋白43的上调还可以有助于保持心脏组织中的电稳定性。保持心脏组织中的电稳定性可以有益于每年数十万患有某些类型心血管疾病的人的健康，并可以防止处于高度心律失常风险的患者发生心源性猝死。通常认为癌症的特征是不受控的、异常的细胞生长。前述的连接蛋白43还与细胞生长控制有关。连接蛋白43所致的生长控制可能归因于连接蛋白43与间隙连接通讯有关。保持、恢复或增加功能性间隙连接通讯抑制转化细胞的增殖。因此，上调和/或控制连接蛋白43的可获得性可以潜在地抑制和/或改善癌细胞的扩散。慢性肝损伤，不管其病因如何，可以造成从急性和慢性炎症至早期纤维化，并最终至肝硬化和晚期肝脏疾病(ESRD)的进行性病理范围。初始损伤继发的炎性事件级联，包括释放细胞因子和形成活性氧种类(ROS)，活化肝星形细胞(HSC)。HSC产生细胞外基质组分(ECM)，包括胶原，并且在产生肝纤维化的过程中是关键。晚期肝脏疾病是美国与疾病有关的死亡的第8个主导原因。由病毒感染、酒精滥用、药物诱导的毒性、铁和铜超负荷以及许多其它因素导致的肝的慢性炎症可以引发肝纤维化。肝细胞损害的副产物活化枯否细胞，其然后释放多种细胞因子、ROS(特别包括超氧化物阴离子)和其它旁分泌和自分泌因子，进而作用于肝星形细胞(HSC)。目前认为纤维发生级联中的关键细胞是HSC-负责产生ECM的细胞类型。体外证据表明，ROS可以诱导HSC细胞。在所有慢性肝脏疾病患者中观察到氧化应激的间接标记物(例如硫代巴比妥酸活性种类或TBARS)的水平升高。此外，慢性肝脏疾病患者的谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、类胡萝卜素和α-生育酚(维生素E)的水平明显较低。提供这些内源性和/或外源性抗氧化剂逆转许多慢性肝脏疾病的征象，包括病程的代用标记和肝纤维化的直接衡量指标。因此，它们可能是肝脏疾病治疗干预的有效药剂。概述在某些实施方案中，施用类胡萝卜素的结构类似物可以抑制和/或改善治疗对象疾病的发生。可以用类胡萝卜素的结构类似物治疗的疾病可以包括涉及产生活性氧种类和/或其它自由基种类(例如单线态氧，这是一种活性氧种类但不是自由基)的任何疾病。在某些实施方案中，水溶性类胡萝卜素类似物可以用于治疗涉及产生活性氧种类的疾病。活性氧种类和其它自由基与非自由基种类对DNA、蛋白和脂质的氧化涉及许多人类疾病。自由基可能是以下病症的主要原因，可使身体对其它引发疾病的因子更敏感，可抑制内源性防御和修复过程，和/或可促进初期疾病的进展。本领域技术人员施用类胡萝卜素的结构类似物-包括考虑治疗药物递送的药代动力学和药效学-预期可抑制和/或改善所述病症。在第一类病症中，主要是单一器官受影响，其证据是在疾病的病理中涉及自由基和/或非自由基。这些实例不应被看作是限定，其它病症对本领域技术人员来说是显而易见的。头、眼、耳本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，包含具有以下结构的类胡萝卜素衍生物＊＊＊其中各个Ｒ↑［３］独立地为氢或甲基；其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为包含至少一个取代基的无环烯烃或包含至少一个取代基的环，其中所述环具有通用结构：＊＊＊；其中ｎ为４－１０个碳原子；和其中Ｗ为取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SF洛克伍德，S奥马利，DG沃塔马尔，LM希克斯，H杰克逊，G纳多尔斯基，
申请(专利权)人：卡达克斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]