一种膀胱癌细胞抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种膀胱癌细胞抑制剂及其制备方法，该配合物:二氯化‑2‑[4‑(甲氧基)‑苯基]咪唑并[4,5‑f][1,10]‑邻菲啰啉·R,R‑环己二胺合铂(Ⅱ)，具有手性。其以1,10‑邻菲啰啉‑5,6‑二酮与4‑甲氧基苯甲醛为原料，制备出2‑[4‑(甲氧基)‑苯基]咪唑并[4,5‑f][1,10]‑邻菲啰啉，再加入氯亚铂酸钾制备出2‑[4‑(甲氧基)‑苯基]咪唑并[4,5‑f][1,10]‑邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)，最后添加环己二胺，得到本发明专利技术的产品膀胱癌细胞抑制剂。该配合物具有优异的抗肿瘤活性，能够应用于抗膀胱癌和人大细胞肺癌细胞药物中。

Bladder cancer cell inhibitor and preparation method thereof

The invention discloses a bladder cancer cell inhibitor and its preparation method, the complex: two 2 [4 chloride (methoxy) phenyl] imidazo [4,5 phenanthroline f][1,10] - R, R diaminocyclohexane platinum (II), chiral. The 1,10 phenanthroline 5,6 two ketones and 4 methoxy benzaldehyde as raw material, prepared 2 [4 (methoxy) phenyl] imidazo [4,5 f][1,10] phenanthroline, adding potassium chloroplatinite prepared 2 [4 (methoxy) phenyl] imidazo [4,5 phenanthroline f][1,10] two chlorine platinum (II), finally add Cyclohexanediamine, get the product of bladder cancer cell inhibitors of this invention. The complexes have excellent antitumor activity and can be used in the anti bladder cancer and human lung cancer cells.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗癌药物
，具体涉及膀胱癌细胞抑制剂及制备方法。
技术介绍
膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童，其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。膀胱癌的治疗方法有很多种，主要是以手术疗法为主，其中放疗、化疗以及生物治疗起着辅助的作用。膀胱癌具有易复发、易侵袭等特点。而通常用于放疗、化疗的药物大多为化学药物，虽然可控制部分癌细胞的发展，缓解症状，但由于化疗药物毒副作用大，对身体伤害大，同时免疫能力低下产生一系列并发症，不良反应大，同时治疗费用昂贵，有相当多的患者不能耐受不良反应而放弃治疗。同时由于癌细胞暴露于亚致死浓度的化疗药物中往往会产生耐药性，并常常交叉耐受其他一些抗癌药物，因此由于化疗药物的耐药性和癌细胞转移的产生常常使治疗达不到预期效果。研究出能选择性抑制癌细胞的生长扩散或杀死癌细胞，而对正常细胞毒性小，且在长期用药条件下仍能保留其疗效的抗肿瘤药物是目前研究的重点。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种膀胱癌细胞抑制剂及制备方法。该抑制剂具有稳定性好，合成方法简单，抑制能力强的特点，同时具有很强的抗肿瘤活性，能为抗膀胱癌药物的研发提供理论指导。本专利技术的技术方案：一种膀胱癌细胞抑制剂，其结构式如下：本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂化学名称为：二氯化-2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·(R,R)-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物，其具有手性，属于手性Δ型，Δ-[Pt(chda)(p-MOPIP)]2+(Δ-Pt)。本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂中Pt是二价金属阳离子。本专利技术中的膀胱癌细胞抑制剂的分子量为706.55。本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)按1,10-邻菲啰啉-5,6-二酮(化合物1)与4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1～1.5称取原料，按每摩尔的1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮加入0.5～1L的乙醇，再按1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮与乙酸铵的摩尔比为1:25～30加入乙酸铵，在80～85℃水浴下，加热回流2～4h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌缓慢滴加浓氨水至中性，得到2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物(化合物2)；(2)再按每摩尔的2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物中加入4～5L的乙醇，水浴加热到80～85℃使黄色沉淀物，得到黄色溶液；再将预先制备好的氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到黄色溶液中，析出黄色沉淀，继续回流搅拌2～3h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应物，水洗2～3次，过滤，烘干，得黄色的2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)(配合物3)；(3)每摩尔的2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)(配合物3)中加入60～70L的无水甲醇，70～75℃下反应10～20分钟后，加入配合物3的6～8倍摩尔比的1,2-环己二胺(化合物4)，恒温下回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，即得到膀胱癌细胞抑制剂(配合物5)。作为技术方案的进一步优选，上述步骤(1)中浓氨水体积分数为25-28％，加入量为每摩尔的1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮滴加8～10mL。作为技术方案的进一步优选，上述步骤(2)中氯亚铂酸钾溶液的制备为：先将氯亚铂酸钾加水，50～60℃下加热溶解，再按每摩尔的氯亚铂酸钾加0.8～1L的二甲亚砜，加热搅拌5～10min即可得到。氯亚铂酸钾的加水量为每摩尔氯亚铂酸钾中加300～400mL水。本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂，它在制备抗膀胱癌和人大细胞肺癌细胞药物中的应用。本专利技术的化学反应式：本专利技术各组分在膀胱癌细胞抑制中的作用：Pt+的作用：与DNA的某些亲核基团(如磷酸氧位点或碱基氮、氧位点)直接螯合，引起癌细胞的DNA损伤，使DNA在复制和转录当中受到障碍，从而阻止了癌细胞的生长和分裂，并导致其死亡。二氯化-2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·R,R-环己二胺合铂(Ⅱ)的作用：有利于插入DNA的双螺旋的碱基对之中。本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂，应用到制备抗膀胱癌和人大细胞肺癌细胞药物中。本专利技术的有益效果：本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂，分子结构稳定，合成方法简单。该膀胱癌细胞抑制剂中，由于咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的引入，大大增强了配合物的细胞跨膜能力。同时抗肿瘤实验表明，该类配合物具有很强的抗肿瘤活性，其对T–24(人膀胱癌细胞)和NCI–H460(人大细胞肺癌细胞)增殖的抑制能力比顺铂好，在抗肿瘤药物方面将具有极大的应用潜力，为制备抗膀胱癌和人大细胞肺癌细胞药物提供理论指导。附图说明图1为本专利技术的膀胱癌细胞抑制剂的结构式；图2为本专利技术膀胱癌细胞抑制剂的红外光谱图，Δ-Pt的红外光谱为(KBr,cm–1)：3388,2935,1590,1509,1459,1360,1242,1172,1027,846,809,752,714.配合物中的ν(C-N)在1360cm-1处。配合物中苯环的骨架伸缩振动位于1590cm-1。它在1242cm-1和1027cm-1处的吸收峰可分别指认为ν(C-O-C)的对称和不对称伸缩振动。图3为本专利技术实施例1的膀胱癌细胞抑制剂对六种人肿瘤细胞BEL–7404(人肝癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、NCI–H460(人肺癌细胞)、T–24(膀胱癌细胞)、MGC–803(人胃癌细胞)和HeLa229(人宫颈癌细胞)的抑制率图。图4为本专利技术实施例1的膀胱癌细胞抑制剂对六种人肿瘤细胞BEL–7404(人肝癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、NCI–H460(人肺癌细胞)、T–24(膀胱癌细胞)、MGC–803(人胃癌细胞)和HeLa229(人宫颈癌细胞)的IC50的柱状图。图5为本专利技术实施例1的Δ-Pt膀胱癌细胞抑制剂与端粒四链体Htel-1-DNA复合体系的紫外吸收光谱图(膀胱癌细胞抑制剂的浓度为2.0×10–3mol/L，[DNA]/[膀胱癌细胞抑制剂]＝0–1)。图6为本专利技术实施例1的Δ-Pt膀胱癌细胞抑制剂与端粒四链体Htel-DNA复合体系的紫外吸收光谱图(膀胱癌细胞抑制剂的浓度为2.0×10–3mol/L，[DNA]/[膀胱癌细胞抑制剂]＝0–1)。图7为本专利技术实施例1的Δ-Pt膀胱癌细胞抑制剂分别与端粒四链体DNA复合体系的荧光竞争图。具体实施方式下面通过实施例结合附图对本专利技术作进一步说明。以下实施例中，化合物1：邻菲啰啉-5,6-二酮；化合物2：2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物；配合物3：2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)；化合物4：1,2-环己二胺；配合物5(膀胱癌细胞抑制剂)：本专利技术产品，二氯化-2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膀胱癌细胞抑制剂，其特征在于：其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种膀胱癌细胞抑制剂，其特征在于：其结构式如下：2.根据权利要求1所述的膀胱癌细胞抑制剂，其特征在于：该膀胱癌细胞抑制剂化学名称为：二氯化-2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·R,R-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物，其具有手性。3.根据权利要求1或2所述的膀胱癌细胞抑制剂，其特征在于：所述膀胱癌细胞抑制剂的分子量为706.55。4.一种如权利要求1～3任一所述的膀胱癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：它的制备方法包括如下步骤：(1)按1,10-邻菲啰啉-5,6-二酮与4-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1～1.5称取原料，按每摩尔的1,10-邻菲啰啉-5,6-二酮加入0.5～1L的乙醇，再按1,10-邻菲啰啉-5,6-二酮与乙酸铵的摩尔比为1:25～30加入乙酸铵，在80～85℃水浴下，加热回流2～4h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌缓慢滴加浓氨水至中性，得到2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物；(2)再按每摩尔的2-[4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物中加入4～5L的乙醇，水浴加热到80～85℃使黄色沉淀物溶解，得到黄色溶液；再将预先制备好的氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到黄色溶液中，析出黄色沉淀，继续回流搅拌2～3h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应物，水洗2～3次，过滤，烘干，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗旭健，杨燕，黎昌贵，
申请(专利权)人：玉林师范学院，
类型：发明
国别省市：广西;45