一种制备式（Ⅰ）化合物的连续法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ选自ＣＨ↓［２］或Ｏ； Ｒ↑［１］选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立选自氢或低级烷基，如果Ｘ为ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以为结合在一起形成苯环的烯基，如果Ｘ为Ｏ，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］和／或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起可以为下式的亚甲二氧基： ＊＊＊ 其中 Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，并且为氢、低级烷基或为烷基，而且结合在一起形成环戊基环或环己基环； 所述方法包括： ＊＊＊ （Ａ）使适当取代的式（Ⅳ）化合物与硫酰氯反应； 在有机碱或无机碱的存在下； 在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂：环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物； 生成相应的式（Ⅴ）化合物； ＊＊＊ （Ｂ）使式（Ⅴ）化合物与适当取代的式（Ⅵ）化合物反应； 在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含步骤（Ａ）中使用的溶剂； 生成相应的式（Ⅰ）化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备通式(I)的吡喃果糖氨基磺酸酯衍生物的连续法 其中R1、R3、R4、R5、R6和X如下定义。
技术介绍
式(I)的氨基磺酸酯 其中X为O或CH2，R1、R3、R4、R5和R6如下定义，这些氨基磺酸酯是已知的化合物，因其显示了抗惊厥活性，因此可用于治疗癫痫等疾病。该化合物已在美国专利号4,582,916和美国专利号4,513,006中公开，同时这些专利也公开了制备所述化合物的方法，在此通过引用结合到本文中。在以上参考的专利中公开的一个方法是制备式(I)化合物的方法，该方法包括在碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下，在约-20℃至25℃的温度下，在溶剂例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，使式RCH2OH的醇与式ClSO2NH2或式ClSO2NHR1的氯氨基磺酸酯反应，其中R为式(II)的部分 这个方法有两大缺点，尤其是对于大规模合成。一个缺点是该方法要求的NaH和DMF化合，而NaH和DMF化合因为有不可控放热因此可能会引起爆炸。参见J.Buckley等，Chemical & EngineeringNews，1992年7月12日，第5页；和G.DeWail，Chemical & EngineeringNews，1982年9月13日。另一个缺点是该方法使用高毒性和强腐蚀性的异氰酸氯磺酰酯(CSI)制备商业上不能利用的氨磺酰氯(ClSO2NH2)。另一个制备式(I)化合物的方法公开在以上提到的美国专利号4,513,006中，该方法包括在碱例如三乙胺或吡啶存在下，在约-40℃至25℃的温度下，在溶剂例如乙醚或二氯甲烷中，使式RCH2OH的醇与式SO2Cl2的硫酰氯反应，产生式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯。然后在约-40℃至25℃的温度下，式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯可以和式R1NH2的胺在二氯甲烷或乙腈溶剂中反应，产生式(I)化合物。该方法利用乙醚、二氯甲烷和乙腈溶剂得到比较低收率的所需式(I)最终产物。第三个方法公开在以上提到的两个专利中，该方法包括使式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯(如前所述生成)和金属叠氮化物例如叠氮化钠在溶剂例如二氯甲烷或乙腈中反应，得到式RCH2OSO2N3的叠氮硫酸酯。然后经催化氢化将叠氮硫酸酯还原成式(I)化合物，其中R1为氢。该方法的一个缺点是在处理叠氮化物时也许会发生爆炸。该方法也包括一个附加的化学转化即将叠氮化物还原成NH2部分。Maryanoff等的US 5,387,700中公开了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括在碱存在下，在选自甲苯、叔丁基·甲基醚和四氢呋喃的溶剂中，使式RCH2OH的醇与硫酰氯反应，生成式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯中间体。第二步，式RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯和式R1NH2的胺在选自四氢呋喃、叔丁基·甲基醚和低级链烷醇(例如甲醇或乙醇)的溶剂中反应，生成式(I)化合物。该方法的一个缺点是式(I)化合物用分批法制备，在其中第一次反应完成后，除去溶剂，分离出产物，分离出的固体在第二有机溶剂中再溶解，然后反应得到最终产物。由此导致了需要分离半稳定、热不稳定的ROSO2Cl中间体的方法。本专利技术的一个目的是提供一种制备式(I)化合物的连续法，该方法不要求改变溶剂系统，可使用易得的、通用的材料，在安全条件下实现，能够得到比较高的收率和/或允许每一反应器空间在每单位时间生产更大量的材料(即可允许使用更小的设备生产更大量的材料)。专利技术概述本专利技术涉及一种制备式(I)化合物的连续法 其中X选自CH2或O；R1选自氢和C1-4烷基；R3、R4、R5和R6各自独立选自氢或低级烷基，如果X为CH2，R5和R6可以为结合在一起形成苯环的烯基，如果X为O，R3和R4和/或R5和R6一起可以为下式的亚甲二氧基 其中R7和R8相同或不同，并且为氢、低级烷基或为烷基，而且结合在一起形成环戊基环或环己基环；所述方法包括 (A)使适当取代的式(IV)化合物与硫酰氯反应；在有机碱或无机碱的存在下；在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；生成相应的式(V)的化合物 (B)使式(V)化合物与适当取代的式(VI)化合物反应；在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含(A)步骤中使用的溶剂；生成相应的式(I)化合物。本专利技术还涉及一种制备式(III)化合物的连续法 式(III)化合物也称为托吡酯，即这样的式(I)化合物其中X为O，R1为氢，R3和R5以及R5和R6分别结合在一起形成 所述方法包括 (Aa)使式(IVa)化合物与硫酰氯反应；在有机碱或无机碱的存在下；在第一有机溶剂中，该溶剂至少包含一种选自以下的溶剂环醚、直链或支链二烷基醚、芳烃或者环醚、直链或支链二烷基醚与芳烃溶剂的混合物；生成相应的式(Va)化合物； (Ba)使式(Va)化合物与氨反应；在第二有机溶剂中，该溶剂至少包含(A)步骤中使用的溶剂；生成相应的式(III)化合物。本专利技术还涉及按照本文描述的任一方法制备的化合物。本专利技术的一个实例是药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和按照上述的任一方法制备的化合物。本专利技术的一个实例是药用组合物，该组合物通过将药学上可接受的载体和按照上述的任一方法制备的化合物混合来制备。说明本专利技术是一种制备药用组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体和按照上述的任一方法制备的化合物混合在一起。本专利技术的另一个实例是按照本文描述的任一方法制备的化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。专利技术详述在本专利技术的一个实施方案中，第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)与第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)是相同的。在本专利技术的另一个实施方案中，第一有机溶剂(步骤(A)中使用的)和第二有机溶剂(步骤(B)中使用的)都是乙二醇二甲醚。本文所用的术语“反应器”指的是连续反应器，例如连续搅拌釜式反应器(CSTR)、活塞流反应器、塔式反应器等等。优选连续反应器是连续搅拌釜式反应器。本文所用的术语“停留时间”指的是一个或多个反应剂在反应器里花费的平均时间。本文所用的术语“烷基”不管单独使用还是作为取代基的一部分，包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等等。除非另有说明，当术语“低级”和烷基合用时指的是1-4个碳原子的碳链组合物。关于取代基，术语“独立地”是指如果可能不只一个取代基时，那么取代基彼此间可以相同或不同。当一个具体的基团是“取代的”(例如烷基、戊基、芳基、芳烷基、杂芳基)，基团可以有一个或多个取代基，优选1-3个取代基，更优选1-2个取代基，独立选自取代基目录。本文所用的术语“实验对象”，是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。本文所用的术语“治疗有效剂量”，是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解治疗疾病或紊乱的症状)的量。本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合生产的任何制品。说明书中，尤其是流程和实施例中所用的缩写，如下CS or ＝双丙酮-β-D-果本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：T·W·阿德金斯，C·F·奇科，P·菲布什，D·A·科克，C·玛丽亚诺夫，W·E·施塔策尔，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：
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