2′-支链核苷的制备方法技术

制备３′－Ｏ－氨基酸酯核苷的方法，包括以下步骤：　　　　（ａ）使任选保护的、任选取代的呋喃核糖与未保护的核苷碱基和甲硅烷化试剂在路易斯酸存在下偶联，形成任选保护的核苷；　　　　（ｂ）如需要，任选使步骤（ａ）中的保护的核苷与脱保护试剂反应，提供未保护的核苷；　　　　（ｃ）如果核苷有胺基，任选使保护的或未保护的核苷的胺基与胺保护试剂反应；　　　　（ｄ）任选使保护的或未保护的核苷与甲硅烷化试剂反应，得到５′－Ｏ－甲硅烷基保护的核苷；　　　　（ｅ）任选使保护的或未保护的核苷与保护的氨基酸衍生物在一种或多种偶联剂下反应，形成保护的３′－Ｏ－氨基酸酯；　　　　（ｆ）如果需要，任选使步骤（ｅ）中的产物与从５′－Ｃ除去甲硅烷基保护基和从核苷胺除去甲脒保护基的试剂反应；和　　　　（ｇ）任选使步骤（ｆ）中的产物与从３′－Ｏ－氨基酸酯除去保护基的试剂反应，产生取代的或未取代的３′－Ｏ－酯－取代的核苷。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有保护的氧取代基的糖类似化合物的制备方法，特别是关于2，3，5-(独立任选保护的羟基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖和2，3，5-(独立任选保护的羟基)-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的制备方法。本专利技术还包括制备核苷的方法，特别是通过任选使用按照在此提出的方法制备的糖来制备3′，5′-(独立任选保护的羟基)-2′-C-甲基-β-D-胞苷的方法，特别的，是关于药物化合物前体的合成。更具体地，本专利技术描述了用作抗病毒核苷和核苷类似物衍生化合物给药的前药的合成，特别的，是2′-C-甲基-β-D-胞苷的′-O-缬氨酸酯的合成。
技术介绍
在用于核苷和维生素合成中的糖类似物的制备中，一种关键的中间体为2-C-甲基-D-核糖酸-内酯。早在1880，Scheibler就介绍了制备内酯的方法(JohnSowden，″The Saccharinic Acids″in Adv.Carbohydrate Chem.1243-46(1957)，引用C.Scheibler，Berichte 132212(1880))。然而，产物的产率却只有大约10％(Id.)。大约在同一时间，H.Kiliani利用氢氧化钙处理D-果糖，合成了2-甲基-D-核糖酸内酯(H.Kiliani，Berichte，152953(1882)，在F.J.Lopez-Herrera etal.，J Carbohydrate Chemistry，13(5)767-775(1994)中被引用)。然而，该方法需要数月的时间来完成，且产率仅有10％(Id.at 768)。但是，Kiliani的方法使他能够确定重要的官能基在化合物上的位置(John Sowden，″The Saccharinic Acids″in Adv.Carbohydrate Chem.1243-46(1957)，引用H.Kiliani，Ann.，213361(1883))。在20世纪60年代早期，Whistler和BeMiller尝试过改进Kiliani的合成(RoyL.Whistler and J.N.BeMiller，″a-D-Glucosaccharino-1，4-lactone″in Methods inCarbohydrate Chemistry，2484-485(1963))。Whistler和BeMiller向D-果糖中加入沸水和氢氧化钙，向该体系中通入氮气，重复相同的过程。两周后；再将混合物放置6-8周，再用CO2和二水合草酸处理，压力下过滤。重复洗涤残渣，直至变为均匀的浆液状，合并滤液，减压下蒸馏溶剂，使所得产物冷却下结晶(Id.)。最终产率仍仅为约10％(Id.at 485)。在提高产率的尝试中，Lopez-Aparicio等报道了由2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛合成2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-内酯来替代Kiliani合成(Lopez-Aparicio et al.，Carbohydrate Res.，12999(1984)，在F.J.Lopez-Herrera et al.，J.CarbohydrateChemistry，13(5)767-775(1994)第768-769页中被引用)。Lopez-Aparicio的方法包括使2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛与(1-甲氧基-羰基-乙缩醛)三苯基正膦缩合，产生甲基E-(S)-4，5-二羟基-4，5-O-异亚丙基-2-甲基-2-戊烯酸酯；水和(在HCl中)并且将戊烯酸酯进行光化学异构化；对戊烯酸酯产物进行内酯化，产生丁烯酸内酯；通过与三苯甲基氯和吡啶的反应，在C-5对丁烯酸内酯进行三苯甲基化，然后用高锰酸钾和二氯甲烷在冠醚存在下进行顺式羟基化作用。通过与TFA(三氟乙酸)(Id.at 768)的反应，最终得以除去三苯甲基。据Lopez-Aparicio等报道，核糖酸内酯的产率约为80％，但是其他人根据在他们发表的实验部分中给出的材料的质量(克)，却不能得到上述数据。相反，经计算表明核糖酸内酯的百分产率约为36％。并且，Lopez-Aparicio等的方法比起Kiliani合成而言要复杂得多，需要使用如高锰酸钾这样的有毒试剂和专门的设备用于辐射以获得光化学异构化，且最少需要60小时的反应时间(Id.at 768，770-772)。Walton等报道了由2-C-甲基-D-核糖酸-内酯合成2′-C-甲基腺苷(Walton etal.，J.Am.Chem.Soc.，88(19)4524-5(1966))。在这里，内酯被转换成其2，3，5-三-O-苯甲酰衍生物，然后用二(3-甲基-2-丁基)硼烷还原，得到2，3，5-三-O-苯甲酰-2-C-甲基-D-呋喃核糖(Id.)的端基异构混合物。在酸洗氧化铝和硅胶上试图分离端基异构混合物时，导致重排为1，3，5-四-O-苯甲酰-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(Id)。为了避免重排，需要增加用苯甲酰氯在吡啶中处理混合的端基异构体以获得1，2，3，5-四-O-苯甲酰-2-C-甲基-(α)/(β)-D-呋喃核糖的步骤，以及用色谱分离最终产物的步骤(Id.)。此后，Walton等报道了通过Hilbert-Johnson反应合成了2′-C-甲基-5-氟胞苷、2′-C-甲基-5-氟尿苷和2′-和3′-C-甲基胞苷(Walton et al.，AntiviralNucleosides 12306-309(1969))。然而，出乎意料的是，在由N-乙酰胞嘧啶-汞合成2′-C-甲基胞苷时，产生了大量的O-配醣，而汞本身是有毒试剂，希望避免使用(Id.)。在Walton等报道的两种合成方法中，最终产物的产率均只有约11％。在1997年，Harry-O′Kuru等报道了制备′-C-支链核糖核苷的合成路线(Harry-O′Kuru et al.，J Org.Chem.，621754-9(1997))。可从商业上获得的1，3，5-三-O-苯甲酰-α-D-呋喃核糖被用作起始原料，其是由D-核糖或D-树胶醛醣(D-阿拉伯吡喃糖)制得。1，3，5-三-O-苯甲酰-α-D-呋喃核糖在自由的2-OH和Dess-Martin periodinane试剂作用下被氧化，产生1，3，5-三-O-苯甲酰-2-酮-呋喃核糖以及其相应的水合物。期望的产物以及水合物与过量的MgSO4搅拌，并放置过夜。然后过滤混合物并浓缩产生大量纯的酮类产物。用MeMgBr/TiCl4(或者也可用MeTiCl3、CH2＝CHMgBr/CeCl3、或TMSC＝CLi/CeCl3)处理得到的2-酮糖，以接近5∶3的期望产物和异构形式(Id.at 1755)的比例，产生期望的1，3，5-三-O-苯甲酰-2-取代的烷基、链烯基或炔基核糖呋喃糖苷(ribofuranoside)和其酯交换反应了的异构体的端基异构混合物，以及α-和β-2，3，5-三-O-苯甲酰-2-取代的烷基、链烯基或炔基核糖呋喃糖苷(Id.at 1755)。然后，通过苯甲酰氯、DMAP和三乙胺处理，以大约70％的产率和4∶1的β/α的比率(Id.)，将2-烷基化的核糖呋喃糖苷转化为单独的期望产物1，2，3，5-四苯甲酰-2-烷基核糖呋喃糖苷。Beigelman等报道本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·斯托勒，阿德尔·穆萨，纳拉扬·乔杜里，弗兰克·瓦利戈拉，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯开曼有限公司，
类型：发明
国别省市：