用于制备吡嗪衍生物的中间体制造技术

通式［１］的吡嗪衍生物或其盐表现优异的抗病毒活性，可用作病毒感染的药物。式［１］中，各符号是如说明书所定义的。进而，通式［２］的氟吡嗪衍生物或其盐不仅可用作化合物［１］的制备中间体，而且可用作具有抗病毒作用的氟吡嗪甲酰胺衍生物、例如６－氟－３－羟基－２－吡嗪甲酰胺的工业生产中间体。式［２］中，各符号是如说明书所定义的。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吡嗪衍生物或其盐、含有它们的药物组合物及其制备中间体。
技术介绍
作为今日临床使用的抗病毒剂，可以涉及用于控制疱疹病毒的阿昔洛韦和阿糖腺苷、用于控制巨细胞病毒的更昔洛韦(ganciclovir)和膦甲酸、和用于控制肝炎病毒的干扰素等。进而，利用疫苗预防广泛适用于对抗流感病毒，为此还使用小分子化合物，例如盐酸金刚烷胺和利巴韦林。进而，最近还使用扎那米韦(zanamivir)。另一方面，例如，至于以吡嗪环为基础的核苷-与核苷酸-类似物的抗病毒活性，迄今已经报道了下列通式的化合物具有抗病毒活性 其中R7代表氢原子、甲基或C10H21。不过，这种类型化合物显示没有“Visna病毒活性”。进而，吡嗪环被氨基甲酰基取代的核苷-与核苷酸-类似物迄今尚未见诸报道。关于金刚烷胺的问题，已经提到由于它的作用机理，即使它有效对抗A型流感，它也不能有效对抗B型流感，还有可能出现耐药性病毒，导致神经紊乱等。另一方面，尽管利巴韦林显示聚合酶抑制活性，有效对抗A型和B型流感，不过当口服使用时没有表现充分的临床效果。因而，已经需要开发对各种病毒、尤其对流感病毒具有感染预防效果和表现治疗效果的抗病毒剂。PCT/JP99/04429(WO00/10569)提到由下列通式代表的含氮杂环氨基甲酰基衍生物及其盐 其中环A代表取代或未取代的吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪环，R23代表O或OH，R24代表氢原子、酰基或氨基甲酰基烷基，虚线代表单键或双键，它们可用作抗病毒剂。尽管在该专利申请中提到制备由通式代表的化合物的方法和用于制备的中间体，不过在上述专利申请中没有关于本专利申请的氟吡嗪衍生物作为由通式代表的化合物制备中间体的用途的说明。其中描述了在通式化合物中，其中吡嗪环的取代基是氟原子的那些、也就是由下列通式代表的化合物 其中环A’是吡嗪环，R23、R24和虚线含义同上，具有强烈的抗流感病毒活性，是优异的抗病毒剂。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术人进行了广泛研究。结果发现，由下列通式代表的吡嗪衍生物或其盐 其中R1代表氢原子或卤原子；R2代表氢原子或保护或未保护的一磷酸、二磷酸或三磷酸根；R3、R4、R5和R6可以是相同或不同的，代表氢原子、卤原子、叠氮基、取代或未取代的保护或未保护的羟基或氨基，或者R4和R6联合代表键合单元；A代表氧原子或亚甲基；n代表0或1；Y代表氧原子、硫原子或NH基，具有优异的抗病毒活性。基于这项发现，完成了本专利技术。进而，还发现由下列通式代表的氟吡嗪衍生物或其盐 其中R21代表氢原子、甲基、卤代甲基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、甲酰基、腈基、卤代羰基、或保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基；R22代表氢原子、卤原子、保护或未保护的羟基或氨基、硝基、叠氮基或取代或未取代的苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基；其条件是R21是氨基甲酰基或被酰基取代的氨基甲酰基且R22是羟基的情况和R21是氢原子且R22是氢原子的情况除外，是优异的氟吡嗪-甲酰胺衍生物的工业制备中间体，该衍生物是由其中R1是氟原子的通式代表的化合物的制备中间体。基于这项发现，完成了本专利技术。进而，还发现由通式代表的氟吡嗪衍生物或其盐是优异的由通式代表的具有抗病毒活性的氟吡嗪一甲酰胺衍生物的工业制备中间体。基于这些发现，完成了本专利技术。下面，将详细描述本专利技术。本说明书所用的下列术语含义如下，另有定义除外。术语“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；“卤代甲基”表示一-、二-或三-取代的卤代甲基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等；“卤代羰基”表示氟羰基、氯羰基、溴羰基或碘羰基；“低级烷基”表示C1-5烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；“低级烷氧基”表示C1-5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；“低级烷氧羰基”表示C1-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等；“低级烷基氨基”表示一-或二-C1-5烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基等；“卤代-低级烷基”表示卤代-C1-5烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、氯丙基等；“低级烯基”表示C2-5烯基，例如乙烯基、烯丙基等；“环烷基”表示C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；“芳基”表示苯基、萘基等；“杂环基”表示4-至6-元或稠合杂环基，含有至少一个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，例如氮杂环丁烷基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡喃基、吗啉基、1，2，4-三嗪基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、phthalidinyl、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、四唑并嘧啶基、噻唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、咪唑并-三嗪基、奎宁环基等。在本专利技术化合物及其制备中间体具有羟基、巯基、氨基、氨基甲酰基或羧基的情况下，这些取代基可以被已知的保护基团保护起来。术语“一磷酸根”、“二磷酸根”和“三磷酸根”表示下列通式的基团 其中k分别是1、2和3。作为一磷酸根、二磷酸根和三磷酸根的保护基团，可以涉及所有常规用于保护磷酸根的基团。其实例包括低级烷基，例如甲基、环丙基甲基、叔丁基、乙-1，2-二基等；卤代低级烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基、2，2，2-三溴甲基等；酰基低级烷基，例如1-乙酰基乙基等；氰基低级烷基，例如2-氰基乙基等；低级烷基磺酰基低级烷基，例如2-甲磺酰基乙基等；芳基磺酰基低级烷基，例如2-苯磺酰基乙基等；烯基，例如烯丙基等；芳基，例如苯基、邻-羟基苯基、邻-氯苯基、对-氯苯基、2，4-二氯苯基、对-硝基苯基、2-二甲氨基-4-硝基苯基、2-叔丁基苯基、2-氯甲基-4-硝基苯基、邻-亚苯基等；芳基低级烷基，例如苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苯乙基等；杂环基，例如8-喹啉基、5-氯-8-喹啉基等；等。一种或多种上述保护基团可以用于保护。作为羧基保护基团，可以涉及所有常规用于保护羧基的基团。其实例包括低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，例如苯基、萘基等；芳基低级烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、双(对-甲氧基苯基)-甲基等；酰基-低级烷基，例如乙酰甲基、苯甲酰甲基、对-硝基苯甲酰甲基、对-溴苯甲酰甲基、对-本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式代表的氟吡嗪衍生物或其盐：＊＊＊其中Ｒ↑［２１］代表氢原子、甲基、卤代甲基、被保护或未保护的巯基取代的甲基、甲酰基、腈基、卤代羰基、或保护或未保护的羟甲基、氨基甲基、氨基甲酰基或羧基；Ｒ↑［２２］代表氢原子、卤原子 、保护或未保护的羟基或氨基、硝基、叠氮基或取代或未取代的苯硫基、苯亚磺酰基或苯磺酰基；其条件是其中Ｒ↑［２１］是氨基甲酰基或被酰基取代的氨基甲酰基且Ｒ↑［２２］是羟基的化合物和其中Ｒ↑［２１］是氢原子且Ｒ↑［２２］是氢原子的化合物除外。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：江川裕之，古田要介，杉田淳，上原小百合，濵元昭一，米泽健治，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]