结晶形态的6-N-吡啶基甲氨基吲哚并咔唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及下式（Ⅰ）表示的结晶形态的６－Ｎ－吡啶基甲氨基－１２，１３－二氢－２，１０－二羟基－１２－β－Ｄ－吡喃葡萄糖基－５Ｈ－吲哚并［２，３－ａ］吡咯并［３，４－ｃ］咔唑－５，７（６Ｈ）－二酮的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物，式中，Ｒ表示未取代或被羟甲基取代的吡啶基甲基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在医药领域有用的、具体来说阻碍肿瘤细胞的增殖、发挥抗肿瘤效果的新型结晶形态的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物、其制备方法、和含有其作为有效成分的医药组合物。
技术介绍
我们发现了具有抗癌活性的新型吲哚并吡咯并咔唑衍生物，对该一系列的化合物提出了专利申请(美国专利第5591842号说明书、美国专利第5668271号说明书、美国专利第5804564号说明书、美国专利第5922860号说明书、国际公开第95/30682号小册子、国际公开第96/04293号小册子、国际公开第98/0743号小册子、欧洲专利申请公开公报第0528030号说明书、特开平10-245390号公报等)。在此，特开平10-245390号公报中，公开了下式表示的化合物， 。但是，该说明书中并未记载该化合物的结晶形态。现在，弄清了如果利用该说明书中记载的制备方法合成、分离实施例化合物则为非晶质。将上述化合物作为实际的抗肿瘤药进行市场化时，考虑到该化合物的物理化学稳定性希望其为结晶形态。特别是上述化合物的非晶形的固体的稳定性不充分，在通常的条件下长期保存的话，会发生变色、纯度降低。另外，即使将上述化合物作为非晶固体或液体制剂剂市场化，为了将该非晶形固体制成基本纯粹的物质需要复杂的精制工序，如不进行利用结晶化的精制工序在实际的市场化时会出现各种问题。如上所述，虽然得到结晶形态的上述吲哚并咔唑化合物是极其重要的，但是至今未对上述化合物的结晶进行过详细的探讨。
技术实现思路
本专利技术人对来自非晶形的上述问题进行了锐意研究，结果在上述式(IA)所示的化合物中，发现了结晶形态的化合物，完成了本专利技术。本专利技术涉及下述式(I)所示的结晶形态的6-N-吡啶基甲氨基-12，13-二氢-2，10-二羟基-12-β-D-吡喃葡萄糖基-5H-吲哚并吡咯并咔唑-5，7(6H)-二酮的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物， 式中，R表示未取代或被羟甲基取代的吡啶基甲基。本专利技术优选涉及结晶形态的下述式(II)表示的化合物的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物； 结晶形态的下述式(III)表示的化合物的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物； 或结晶形态的下述式(IV)表示的化合物的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物。 在此，与结晶形态的上述式(I)表示的化合物的游离碱、和结晶形态的上述式(I)表示的化合物的可药用盐(下面称为“分子内盐”)相比，特别是作为注射剂的处方，期待其水溶性提高和在制剂上不需要大量添加添加剂等，因此希望为结晶状态的上述式(I)表示的化合物的分子内盐。应说明的是，特开平10-245390号说明书中，没有公开上述式(IV)表示的化合物的具体结构和制备方法，因此可认为是新型化合物。该化合物的制备方法记载于实施例7-1。本专利技术优选涉及结晶形态的上述式(II)表示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、或甲磺酸盐；结晶形态的上述式(III)表示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、或甲磺酸盐；或者结晶形态的上述式(IV)表示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、或甲磺酸盐。本专利技术优选涉及结晶形态的上述式(II)、(III)或(IV)表示的化合物的溶剂合物。本专利技术更优选涉及结晶形态的上述式(II)表示的化合物的甲磺酸盐的乙醇合物。本专利技术涉及医药组合物，其含有可药用担体或稀释剂、和作为有效成分的结晶形态的上述式(I)表示的化合物的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物。本专利技术涉及抗癌药，其含有可药用担体或稀释剂、和作为有效成分的结晶形态的上述式(I)表示的化合物的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物。本专利技术涉及注射用抗癌药，其与可药用担体或稀释剂一起，使用结晶形态的上述式(I)表示的化合物。本专利技术优选涉及注射用抗癌药，其与可药用担体或稀释剂一起，使用结晶形态的上述式(II)、(III)或(IV)表示的化合物。在此，本说明书中使用的“结晶形态”是指固体的、其内部结构为在三维上构成原子规则的重复而形成的物质，包括多形性结晶。另一方面，“非晶形”是指非结晶状态的、无定形的状态。本说明书中使用的“游离碱”是指碱分子未与酸或氢离子结合的状态。本说明书中使用的“可药用盐”是指，例如与盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、高氯酸等无机酸；乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、三氟乙酸等有机酸；甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸等形成的加成盐，优选为与盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、甲磺酸、或苯磺酸形成的附加盐，进一步优选为与盐酸、硫酸、或甲磺酸形成的附加盐。本说明书使用的“溶剂合物”是指溶剂结合的化合物，例如乙醇合物、水合物等。本说明书使用的“可药用担体或稀释剂”这一用语包括溶剂；添加剂等。本说明书中使用的“抗癌药”为用于治疗“癌”患者的“制剂”，“癌”是指实体癌和造血器官的癌。在此，实体癌为例如脑肿瘤、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、病毒肿瘤、皮肤癌、恶性黑色瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤等，优选结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌，进一步优选结肠癌、非小细胞癌、头颈部癌。另一方面，作为造血器官癌，例如有急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金瘤等。另外，“制剂”包括口服制剂和非口服制剂。口服制剂例如有片剂、胶囊、散剂、颗粒剂等，非口服制剂例如有溶液或混悬液等经杀菌的液状制剂，具体有注射剂、点滴剂等，优选静脉内注射剂或静脉内点滴剂，进一步优选静脉内点滴剂。除了预先溶解，这些静脉内注射剂和静脉内点滴剂可以采取在使用时溶解原样的粉末或加入适当担体(添加物)形成的剂型的形态。下面记载结晶形态的式(I)表示的化合物的制备方法。本专利技术涉及结晶形态的式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于，包括相对于非晶形的上述式(I)表示的化合物，加入含1当量～100当量的对应酸或可含有适量的乙酸的有机溶剂溶液，使其浓度为50mg/L～1g/L的工序，加热回流得到的溶液的工序，根据需要，过滤得到的溶液，由此除去不溶物的工序，由得到的溶液蒸馏除去溶剂，浓缩的工序，加热回流得到的固体的混悬溶液的工序，将得到的混悬溶液冷却至0℃～35℃的工序，和分离得到的结晶的工序。下述制备方法1和制备方法2为该方法的更具体的实施方式。制备方法1(上述式(I)表示的化合物的分子内盐结晶的情况)相对于非晶形的式(I)表示的化合物，加入下述溶液，以使该溶液浓度为50mg/L～1g/L，加热回流5分钟～200小时，优选10～20小时，进一步优选15小时，其中所述溶液为含有1当量～100当量、优选5～20当量的对应酸(盐酸、硫酸、甲磺酸等)的，选自二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、叔丁基甲醚、丙酮、乙酸乙酯、己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、和它们的混合溶液中的溶液；或优选选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、和这些混合溶剂中的溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式（Ⅰ）所示的结晶形态的６－Ｎ－吡啶基甲氨基－１２，１３－二氢－２，１０－二羟基－１２－β－Ｄ－吡喃葡萄糖基－５Ｈ－吲哚并［２，３－ａ］吡咯并［３，４－ｃ］咔唑－５，７（６Ｈ）－二酮的游离碱、其可药用盐或其溶剂合物，＊＊＊（ Ⅰ）式中，Ｒ表示未取代或被羟甲基取代的吡啶基甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：今村英朗，角南聪，平野笃，大久保满，赤尾淳史，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]