新颖化合物制造技术

一种如下式１的化合物、或其医药上可接受的盐、或其前药，式中环Ａ与环Ｂ为（１）环Ａ为可选被取代的不饱和单环杂环，且环Ｂ为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；（２）环Ａ为可选被取代的苯环，且环Ｂ为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或（３）环Ａ为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中－ＮＲ－基及－ＣＨ↓［２］－基均位于该不饱和稠和杂双环的同一环上，且环Ｂ为可选被取代的单环不饱和杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；以及Ｒ为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)抑制活性的新型化合物，该钠依赖型葡萄糖转运体位于小肠或肾脏。
技术介绍
虽然饮食治疗与运动治疗在糖尿病的治疗中是必需的，但当这些疗法不足以控制病症时，则需另外使用胰岛素或口服抗糖尿病药物。目前作为抗糖尿病药物的有双胍类化合物、磺酰尿素类化合物、胰岛素阻抗改善剂及α-葡糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖尿病药物却有各种不同的副作用。例如，双胍类化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素类化合物造成显著的低血糖症、胰岛素阻抗改善剂造成水肿与心脏衰竭，α-葡糖苷酶抑制剂造成腹胀与腹泻。在此情况下，期望可研究出用于治疗糖尿病且没有这些副作用的新型药物。近来，已有报告指出高血糖参与糖尿病的发病与进行性损伤，即葡萄糖毒性理论。也就是说，慢性高血糖症会诱使胰岛素分泌减少并进一步降低胰岛素敏感性，结果导致血糖浓度增加使得糖尿病自身恶化(self-exacerbated)。因此，通过治疗高血糖症，可阻断上述的自身恶化的循环，从而可以预防或治疗糖尿病。治疗高血糖症的方法之一，是将过量的葡萄糖直接排泄至尿液中使血糖浓度正常化。例如，通过抑制肾脏近曲小管的钠依赖型葡萄糖运转子，使肾脏的葡萄糖再吸收受到抑制，从而促使葡萄糖排泄至尿液中，降低血糖水平。事实上，经证实使用具有SGLT抑制活性的根皮酯(phlorizin)连续经皮下投药至糖尿病动物模型，可使高血糖正常化并将血糖水平长时间保持正常，由此改善胰岛素分泌及胰岛素阻抗。此外，长时间使用SGLT抑制剂治疗糖尿病动物模型，可改善动物的胰岛素分泌及胰岛素敏感性，且不会对肾脏造成任何不良影响或使电解质的血水平不平衡，因此，可预防糖尿病肾病变及糖尿病神经病变的发病与进程。由上述可知，可预期SGLT抑制剂可通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛素分泌与胰岛素阻抗并进而可预防糖尿病及糖尿病并发症的发病与进程。WO 01/27128公开了一种具有以下结构的芳基C-葡萄糖化合物。 WO 01/68660公开一种具有以下结构的芳基O-葡萄糖化合物。 WO 01/74834公开一种下式的芳基O-葡萄糖化合物。 式中Y为下式的基团 或杂芳基。WO 02/53573公开一种下式的O-吡唑葡萄糖化合物。 式中的T或Q为下式 WO 03/020737公开一种下式的O-吡唑葡萄糖化合物。 已经公开的这些化合物作为预防或治疗糖尿病等的SGLT抑制剂是有用的。
技术实现思路
本专利技术涉及下式I表示的N-葡糖苷化合物、或其医药上可接受的盐、或其前药。 式中环A与环B表示(1)环A为可选被取代的不饱和单环杂环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；(2)环A为可选被取代的苯环，且环B为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或(3)环A为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中-NR-基及-CH2-基均位于该不饱和稠和杂双环的同一环上，且环B为可选被取代的单环不饱和杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；以及R为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。式I化合物显示了对哺乳动物小肠及肾脏中的钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)的抑制活性，可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合。具体实施例方式以下更详细说明本化合物I。本专利技术的说明书中的使用各术语的定义如下。“卤素原子”或“卤素”表示氯、溴、氟及碘，且优选氯及氟。“烷基”表示具有1至12个碳原子的直链或支链的饱和一价烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。其实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基以及其各种支链异构体。此外，如果需要的话，烷基可以被1至4个列举如下的取代基取代。“亚烷基团”或“亚烷基”表示具有1至12个碳原子的直链或支链的二价饱和烃链。优选具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，更优选具有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。其实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基等等。如果需要的话，亚烷基可以如上所述的“烷基”的相同方式取代。当上面所定义的亚烷基连接在苯环上不同的两个碳原子上时，所述亚烷基与其连接的碳原子共同形成稠合的五、六或七员碳环，且可选地被一个或一个以上的如下面所定义的取代基所取代。“烯基”表示具有2至12个碳原子以及具有至少一个双键的直链或支链的一价烃链。优选的烯基为具有1至6个碳原子的直链或支链烯基，且更优选具有1至4个碳原子的直链或支链烯基。其实例为乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四烷三烯基等等。烯基可视需要地被1至4个如下所示的取代基取代。“亚烯基”表示具有2至12个碳原子以及具有至少一个双键的直链或支链的二价烃链。优选具有2至6个碳原子的直链或支链亚烯基，且更优选具有2至4个碳原子的直链或支链亚烯基。其实例为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁二烯基等等。亚烯基可视需要地被1至4个如下所示的取代基取代。当前述所定义的亚烯基连接在苯环的两个不同的碳原子上时，所述亚烯基可以与其所连接的碳原子共同形成稠合的五、六或七员碳环(例如，稠合苯环)，且可选地被一个或一个以上如下所定义的取代基取代。“炔基”表示具有至少一个三键的直链或支链的一价烃链。优选的炔基为具有1至6个碳原子的直链或支链炔基，且更优选具有1至4个碳原子的直链或支链炔基。其实例为2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等等。炔基可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。“环烷基”表示具有3至12个碳原子的单环或双环的一价饱和烃环，优选具有3至7个碳原子的单环饱和烃基。其实例为单环烷基及双环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基等等。这些基团可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。环烷基可根据需要与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环可根据需要含有氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。“亚环烷基”表示具有3至12个碳原子的单环或双环的二价饱和烃环，且优选具有3至6个碳原子的单环饱和烃。其实例为单亚环烷基及双亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等等。这些基团可根据需要被1至4个如下所述的取代基取代。此外，亚环烷基可根据需要与饱和烃环或不饱和烃环缩合(该饱和烃环及不饱和烃环的环内可根据需要包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)。“环烯基”表示具有4至12个碳原子以及具有至少一个双键的单环或双环的一价不饱和烃环。优选环烯基为具有4至7个碳原子的单环不饱和烃基。其实例为单环烯基如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等等。这些基团可根据需要被1至4个如下所示的取代基取代。此外，环烯基可根据需要与饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式Ⅰ的化合物、或其医药上可接受的盐或其前药：＊＊＊（Ⅰ）式中环Ａ与环Ｂ表示（１）环Ａ为可选被取代的不饱和单环杂环，且环Ｂ为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；（２）环Ａ为可 选被取代的苯环，且环Ｂ为可选被取代的不饱和单环杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；或（３）环Ａ为可选被取代的不饱和稠和杂双环，其中－ＮＲ－基及－ＣＨ↓［２］－基均位于该不饱和稠和杂双环的同一环上，且环Ｂ为可选被取代的单环不饱和杂环、可选被取代的不饱和稠和杂双环或可选被取代的苯环；以及Ｒ为氢原子、低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：野村纯弘，坂本敏昭，植田喜一郎，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]