一种高纯度帕博西尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度帕博西尼的制备方法。该方法是利用乙酰乙酸酯在酸催化剂作用下回流脱水制备2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅲ)，再与原甲酸三甲酯脱甲醇缩合得到2-乙酰基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅳ)，再与N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)经嘧啶环化反应得到2-乙酰基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H-4-酮-二氢嘧啶基-2-丁烯乙(甲)酯(Ⅵ)，最后化合物Ⅵ和环戊胺环化、脱Boc保护基得到帕博西尼。本发明专利技术所用原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，绿色环保，同时反应选择性好，产品收率和纯度高。

Method for preparing high purity Pbo Sidney

The invention relates to a method for preparing high-purity Pbo Sidney. This method is the use of acetoacetic ester preparation of 2- acetyl -3- methyl -2- GLUTACONIC acid reflux two B dehydration under the action of acid catalyst (a) ester (III), trimethyl orthoformate and methanol was synthesized from 2- acetyl -3- methyl -4- methoxy methylene radical -2- GLUTACONIC acid B (a) two ester (IV) and N- ((5-, 4- -1- six hydrogen t-butoxy carbonyl piperazinyl) -2- pyridyl) guanidine (V) by pyrimidine cyclization of 2- acetyl -3-[[5- (4- TERT butoxy carbonyl piperazine based -1-) pyridine -2- amino]-3H-4- keto group] two hydrogen pyrimidine -2- Ding Xiyi (a) ester (VI), finally, compound VI and Cyclopentylamine cyclization, removal of Boc protective group Pbo Sidney. The method has the advantages of low cost, easy process, simple and convenient operation, environmental protection, good selectivity and high yield and purity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种高纯度帕博西尼的制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
帕博西尼,商品名为Ibrance，英文名为palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林。帕博西尼是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，用作联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。该药和标准治疗药物曲唑(letrozole)相比，具有明显疗效优势。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：WO2003062236、WO2010039997和WO2012068381采用合成路线1制备帕博西尼，合成路线1如下：以上合成路线1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作为起始原料，经过氨化反应、还原反应、羟甲基氧化成醛、格氏反应、氧化反应5步反应得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反应步骤长，且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽管文献报道收率较高，实际难以实现。利用亚砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，难以工业化。WO2008032157与WO2014128588对帕博西尼的合成方法进行了改进，采用了如下所示的合成路线2，使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过环戊胺胺化引入环戊胺基，两次运用Heck反应分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶计)。以上合成路线2不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，提高了合成成本，不易工业化操作。为了能减短工艺流程、提高产品纯度和收率且减少废水废液的产生，为此提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种高收率、高纯度帕博西尼的制备方法，是一种流程简便、产品纯度高收率好、安全绿色的帕博西尼工业生产新方法。本专利技术技术方案如下：一种帕博西尼(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：(1)乙酰乙酸酯于甲苯中，在酸催化剂作用下脱水得到化合物Ⅲ：2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(2)向上述含化合物Ⅲ的反应液中加入原甲酸三甲酯，经脱甲醇缩合得到化合物Ⅳ：2-乙酰基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(3)向上述含化合物Ⅳ的反应液中加入N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，经嘧啶环化反应，得到化合物Ⅵ：2-乙酰基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氢嘧啶基-2-丁烯酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(4)向上述含化合物Ⅵ的反应液中加入环戊胺进行环化反应，脱Boc保护基后得到帕博西尼(Ⅰ)，根据本专利技术的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：优选的，步骤(1)中所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯，所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98％的浓硫酸；所述溶剂甲苯和乙酰乙酸酯质量比为(5-15):1；所述催化剂用量为乙酰乙酸酯质量的0.5-2％；所述乙酰乙酸酯脱水反应温度为100～120℃，反应时间为2-10小时。进一步优选，在110至115℃温度下搅拌回流脱水反应4-6小时。进一步优选的，步骤(1)中所述溶剂甲苯和乙酰乙酸酯质量比为(6-10)：1；所述催化剂用量为乙酰乙酸酯质量的0.6-1.0％。优选的，步骤(2)中：所述原甲酸三甲酯和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.7):1；所述脱甲醇缩合反应温度为10～50℃，反应时间为2-10小时；进一步优选，先将步骤(1)的反应液冷却至20-25℃，再加入原甲酸三甲酯，在30至35℃搅拌反应4-5小时。优选的，步骤(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢吡嗪基)2-吡啶基)胍(Ⅴ)和乙酰乙酸酯的摩尔比为(0.5-0.6):1；所述嘧啶环化反应温度为50～80℃，反应时间为3-8小时；进一步优选，60至65℃搅拌反应2-3小时。进一步优选，步骤(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，可以是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍半硫酸盐和等摩尔的甲醇钠甲醇溶液中和反应得到的N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍甲醇溶液，直接用于与乙酰乙酸酯的嘧啶环化反应。优选的，步骤(4)中所述环戊胺和乙酰乙酸酯的摩尔比(0.5-0.6):1；环化反应温度为50～100℃，反应时间2-10小时。进一步优选，环化反应温度为70至75℃，反应3小时。优选的，步骤(4)中所述脱BOC保护基是向所得环化反应所得产物中加入水，10～30℃，反应时间2-5小时。步骤(4)反应完成后，继续进行后处理：冷却至20℃，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到白色高纯固体帕博西尼(Ⅰ)。本专利技术的方法采用以下反应路线3：本专利技术的技术特点和优益效果：本专利技术利用乙酰乙酸酯(乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯)于甲苯中在酸催化剂作用下，甲苯回流脱水制备2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅲ)，化合物Ⅲ再与原甲酸三甲酯脱甲醇缩合得到2-乙酰基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅳ)，化合物Ⅳ再与N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)经嘧啶环化反应得到2-乙酰基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氢嘧啶基-2-丁烯乙(甲)酯(Ⅵ)，最后化合物Ⅵ和环戊胺环化、脱Boc保护基得到帕博西尼(Ⅰ)。本专利技术由乙酰乙酸酯经“一锅法”制备帕博西尼(Ⅰ)，废水废液量少，符合绿色环保要求，有利于工业化生产，有利于帕博西尼的成本降低。本专利技术所用原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，同时反应选择性好，产品收率和纯度高。产品收率可达90％以上，液相纯度99.9％。具体实施方式以下结合实施例详细说明了本专利技术，但本专利技术不仅局限于此。实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为质量百分比，特别说明的除外。其中，所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种帕博西尼(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：(1)乙酰乙酸酯于甲苯中，在酸催化剂作用下脱水得到化合物Ⅲ：2‑乙酰基‑3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(2)向上述含化合物Ⅲ的反应液中加入原甲酸三甲酯，经脱甲醇缩合得到化合物Ⅳ：2‑乙酰基‑3‑甲基‑4‑甲氧甲叉基‑2‑戊烯二酸二酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(3)向上述含化合物Ⅳ的反应液中加入N‑(5‑(4‑叔丁氧基羰基‑1‑六氢哌嗪基)‑2‑吡啶基)胍(Ⅴ)，经嘧啶环化反应，得到化合物Ⅵ：2‑乙酰基‑3‑[[5‑(4‑叔丁氧基羰基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]氨基]‑3H‑‑4‑酮‑二氢嘧啶基‑2‑丁烯酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(4)向上述含化合物Ⅵ的反应液中加入环戊胺进行环化反应，脱Boc保护基后得到帕博西尼(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种帕博西尼(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：(1)乙酰乙酸酯于甲苯中，在酸催化剂作用下脱水得到化合物Ⅲ：2-乙酰基-3-甲基-2-戊烯二酸二酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(2)向上述含化合物Ⅲ的反应液中加入原甲酸三甲酯，经脱甲醇缩合得到化合物Ⅳ：2-乙酰基-3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(3)向上述含化合物Ⅳ的反应液中加入N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氢哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，经嘧啶环化反应，得到化合物Ⅵ：2-乙酰基-3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氢嘧啶基-2-丁烯酯；反应液不经分离直接进行下一步骤；(4)向上述含化合物Ⅵ的反应液中加入环戊胺进行环化反应，脱Boc保护基后得到帕博西尼(Ⅰ)，2.如权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述乙酰乙酸酯为乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯。3.如权利要求1所述的帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、甲基磺酸或质量分数98％的浓硫酸。4.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂甲苯和乙酰乙酸酯质量比为(5-15):1；所述催化剂用量为乙酰乙酸酯质量的0.5-2％。5.如权利要求1所述帕博西尼的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述乙酰乙酰酯脱水反应温度为100～120℃，反应时间为2-10小时；优选的，在110～115℃温度下搅拌回流脱水反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，陈军，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37