提供用于有效制备和制造喷司他丁的方法和组合物。还提供新型的喷司他丁的前体、喷司他丁类似物和衍生物。在本发明专利技术的一个方面，提供一种通过杂环扩大的路线来全化学合成喷司他丁的方法。例如，可以有效地通过次黄嘌呤衍生物或２′－脱氧次黄苷衍生物中的Ｏ－Ｃ－Ｎ官能团的环扩大来获得用于药物如喷司他丁的杂环药物中间体，例如二氮杂＊酮前体。该方法和组合物还可以用于合成和制造不同于喷司他丁的杂环化合物，特别是药物上重要的杂环化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2003年9月15日提交的美国临时申请60/503,237的利益，其全部内容通过引用而结合在此。
技术介绍
专利
本专利技术涉及用于制备和制造要求在O-C-N官能团处扩大杂环的喷司他丁((8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基(pentofuranosyl))-3，6，7，8-四氢咪唑并二氮杂-8-醇)、喷司他丁的前体、喷司他丁类似物和衍生物及其它杂环的组合物和方法。相关技术描述喷司他丁((8R)-3-(2-脱氧-β-D-赤-戊呋喃糖基)-3，6，7，8-四氢咪唑并二氮杂-8-醇)，是腺苷脱氨酶的强力抑制剂。喷司他丁的化学结构如下所示 喷司他丁喷司他丁的全合成具有挑战性，因为该分子含有(1)唯一而不稳定的杂环碱，(2)2-脱氧糖，其反对立体控制糖基化以有利于β-端基异构体的努力和(3)中心手性羟基。任何化学变换的优点是通过其对这三个关键难点的解决来确定的。由Warner-Lambert/Parke-Davis Pharmaceutical的Showalter和Baker证明了喷司他丁的首次合成。Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chem.1982，47，3457-3464。该方法主要集中于杂环碱的合成(附图说明图1A-C)。该方法的关键在于二胺前体如7的合成，该前体在咪唑的α位可以含有酮官能团(如所示)或手性醇基。后面的方案至今还没有实现。该途径的某些方面使得它灵活并且易于改进。然而，该方法需要不少于8个步骤来仅仅合成碱前体8a。碱前体8a的化学结构如下所示。这种方法难以在商业上实施并且对按比例放大至制造大小是昂贵的。这些步骤许多需要柱色谱法来纯化。 为了对于制造合成喷司他丁进一步提高效率和使成本最小化，Chen等由不同的原料合成了前体4(图2)。Chen，B.-C.；Chao，S.T.；Sundeen，J.E.；Tellew，J.；Ahmad，S.Tetrahedron Lett.2002，43，1595-1596。该改变消除了N-2苄基化副反应(不生成3b)，将前体7的总收率从19％提高至30％，并且使用的是更便宜的原料1b。在可用于糖基化的许多方法中，只要已经合成和纯化了前体8a，Showalter和Baker就通过源自Vorbruggen的氯化锡催化方法的全酰基糖基氯(peracylglycosyl chloride)将其缩合为2-脱氧糖，从而产生喷司他丁前体9a和9b两种端基异构体。喷司他丁前体9a和9b的化学结构如下所示 Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chem.1982，47，3457-3464。没有糖基化的立体控制，但是由常规的柱色谱或分级结晶可以分离1∶1的端基异构体混合物。除了在图1A中所示的多步路线外，还必须通过多步程序来制备全酰基糖基氯原料，该程序作为一个整体添加至需要离析和纯化步骤的已经冗长的程序。在已经以纯的形式离析出9a(23％)后，将保护基除去，随后用硼氢化钠还原为喷司他丁(图1C，10a)，其将羰基官能团转变成为手性羟基。但是，由于该转变在没有立体控制的条件下发生，所以得到化合物10a和10b的非对映体混合物。化合物10a和10b的化学结构如下所示 考虑了各种空间上受阻的氢硼化物(三叔丁基硼氢化钾和9-硼双环壬烷；氢化三叔丁氧基铝锂、氢化铝锂-(-)-薄荷醇复合物、氢化铝锂-(-)-N-甲基麻黄碱-3，5-二甲苯酚复合物)，但发现它们在对映选择性或收率方面改进较小。Chan，E.；Putt，S.R.；Showalter，H.D.H.；Baker，D.C.J.Org.Chem.1982，47，3457-3464。对于小规模，最好由C-18反相制备HPLC确定非对映异构体10a(33％)和10b(29％)的1∶1混合物的分离。对于更大规模，分级结晶更好。解决这三个关键难点的另一途径是由Rapoport(Ho，J.Z.；Mohareb，R.M.；Ahn，J.H.；Sim，T.B.；Rapoport，H.J Org.Chem.2003，68，109-114)提出的。该途径包括在适宜的位置带有天然R构型的羟基的碱的对映控制合成。为了举例说明该途径，合成了喷司他丁的类似物(图3；环戊基类似物)。通过由L-蛋氨酸开始的多步程序得到了第一前体11，其需要至少8个合成步骤。Truong，T.V.；Rapoport，H.J.Org.Chem.1993，58，6090-6096。但是，还没有实现喷司他丁本身的合成，其不仅需要更冗长的工艺，而且还具有糖部分未解决的立体化学困难。由Rapoport提出的途径是非常有前途的。它通过结合仔细设计的合成路径来解决关键的立体化学难题。其一个严重的缺点在于它仍然包括几个合成步骤。但是，它更多地匹配由Showalter和Baker提出的合成路线。相反，自然界对于合成喷司他丁具有非常有效的路径。Hanvey等发现了8-酮助间型霉素和8-酮脱氧助间型霉素9a作为在由抗生素链霉菌生物合成助间型霉素和喷司他丁中的中间体(图4)。Hanvey，J.C.；Hawkins，E.S；Tunac，J.B.；Dechter，J.J.；Baker，D.C.；Suhadolnik，R.J.Biochemistry1987，26，5636-5641；和Hanvey，J.C.；Hawkins，E.S.；Baker，D.C.；Suhadolnik，R.J.Biochemistry 1988，27，5790-5795。1，3-二氮杂环的形成是由用D-核糖的C-1对腺苷的腺嘌呤部分进行环扩大而带来的。然后，8-酮基官能团的还原立体特异性地生成助间型霉素或喷司他丁。考虑到上面所述与喷司他丁不同合成方案相关的不利之处，对于喷司他丁、喷司他丁衍生物和类似物高收率、有效的化学合成存在需要，该合成不需要由微生物的喷司他丁生物合成。专利技术概述提供用于有效制备和制造喷司他丁、其前体、类似物和衍生物以及其它杂环化合物的方法和组合物。在本专利技术的一个方面，提供一种通过杂环扩大路线全化学合成喷司他丁的方法。在一个实施方案中，该方法包括提供次黄嘌呤衍生物，其中咪唑仲胺和环状O-C-N官能团(即，O＝C-NH或HO-C＝N)的至少一种由保护基所保护；扩大所述次黄嘌呤衍生物的6-元环，以生成具有下式的保护的二氮杂酮前体 或 对保护的二氮杂酮前体进行脱保护，得到具有下式的二氮杂酮前体8a 将二氮杂酮前体8a的N-2与2-脱氧-D-核糖或其衍生物的C-1缩合，得到具有下式9a的中间体 和将化合物9a的8-酮基官能团还原，得到喷司他丁，其中R1和R1′各自独立地为H或保护基，且R3和R3′各自独立地为H或保护基。用于咪唑仲胺和环状O-C-N官能团的保护基R3和R3′的实例包括但不限于氨基甲酸酯(例如，甲基、乙基、叔丁基、苄基、9-芴基甲基、2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基和1-(3，5-二-叔丁基)-1-甲基乙基)；酰胺(例如，乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺)；芳基胺(例如，苄胺、4-甲氧基苄胺和2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备喷司他丁的方法，该方法包括：提供次黄嘌呤衍生物，其中咪唑仲胺和Ｏ－Ｃ－Ｎ官能团（Ｏ＝Ｃ－ＮＨ或ＨＯ－Ｃ＝Ｎ）的至少一种由保护基所保护；扩大所述次黄嘌呤衍生物的６－元环，以生成具有下式的保护的二氮杂＊酮前体：＊ ＊＊对保护的二氮杂＊酮前体进行脱保护，得到具有下式的二氮杂＊酮前体８ａ：＊＊＊将二氮杂＊酮前体８ａ的Ｎ－２与２－脱氧－Ｄ－核糖或其衍生物的Ｃ－１缩合，得到具有下式９ａ的中间体：＊＊＊；和将化合物９ａ的 ８－酮基官能团还原，得到喷司他丁，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］′各自独立地为Ｈ或保护基，且Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］′各自独立地为Ｈ或保护基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P皮西翁萨，S雷德卡，
申请(专利权)人：梅恩医药有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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