氨基葡萄糖联苯乙酸衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种氨基葡萄糖联苯乙酸衍生物的合成方法。本发明专利技术是以氨基葡萄糖盐酸盐（１）为原料，制成中间体１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－去氧－２－氨基－β－Ｄ－葡萄糖（２），再与联苯乙酸在Ｎ，Ｎ′－二环己基碳二亚胺活化脱水剂作用下，形成酰胺键，得到化合物：１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－去氧－２－联苯乙酰氨基－β－Ｄ－葡萄糖（３）；（３）在甲醇钠作用下脱掉乙酰基，得化合物：２－去氧－２－联苯乙酰氨基－β－Ｄ－葡萄糖（４）。以期合成出即可内服又可外用，在药性上具有相加或相乘作用的两种新的前药化合物（３）和（４）。通过［１］↑ＨＮＭＲ、［１３］↑ＣＮＭＲ测定所得化合物结构已确认，是新的前药化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及两种氨基葡萄糖衍生物的合成方法，特别是两种。
技术介绍
联苯乙酸是一种消炎镇痛药，为芬布芬的活性代谢物，常用于变形性骨关节炎、腱鞘炎、肌内痛、外伤和肿胀、疼痛的镇痛和消炎，具有透表吸收的性能，但内服可引起消化道的障碍，因此常制成透皮吸收的软膏，使药物直接移行于炎症部位，具有较高的疗效和安全性。氨基葡萄糖是一种天然产物，是人体关节软骨基质和滑液中的聚氨基葡萄糖的成分，人体外源吸收氨基葡萄糖，可以刺激软骨细胞恢复正常的代谢功能，产生多聚体结构蛋白多糖，以维持软骨的形态、结构。因而，近几年来，在治疗骨性关节炎方面，已开始应用氨基葡萄糖，以求从病理机制上预防和治疗骨性关节炎。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种四酰化氨基葡萄糖与联苯乙酸进行键联的方法，制得即治标又治本的具有两种化合物相加或相乘药效作用的新的前药化合物。本专利技术由如下的方法来实现将氨基葡萄糖盐酸盐(1)经过四步化学转化得到四乙酰氨基葡萄糖(2)，其专利技术点在于①将0.5～50克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(2)和0.5～30克联笨乙酸溶于20～1000毫升的二氯甲烷中，于0～40℃加入溶有0.2～25克二环已基碳二亚胺的2～250毫升二氯甲烷的溶液中，保温搅拌2～24小时，有白色固体析出，抽滤，收集滤液，旋转蒸发，得白色固体物；②用硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿-甲醇容积比10～500∶1，得到1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)。本专利技术还可以将0.1～50克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)溶于5～300毫升无水甲醇中，加入6～60毫克甲醇钠，0～40℃搅拌1～24小时；加入弱酸性阳离子树脂，调PH为中性，滤去树脂，滤液旋转蒸发，残渣用无水乙醇重结晶，得到2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(4)。本专利技术合成过如下 本专利技术用N，N′-二环已基碳二亚胺为活化脱水剂，使四酰化氨基葡萄糖与联苯乙酸键联，得到产物四酰化联苯乙酰氨基葡萄糖(3)，该产物再经脱乙酰基后，可得联苯乙酰氨基葡萄糖(4)。以期得到一种即能内服，又能外用具有相加或相乘药效作用的新的前药化合物，其结构已经核磁共振1HNMR、13CNMR确认，是两种新的前药化合物。具体实施例方式下面结合实施例，对本专利技术进一步的描述。实施例一取氨基葡萄糖盐酸盐(1)为原料，经四步合成得1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(2)。取0.5克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(2)和0.5克联苯乙酸溶于20毫升二氯甲烷中，搅拌下，在0℃加入含有0.2克二环已基碳二亚胺的二氯甲烷溶液2毫升，于0℃反应2小时，有白色固体析出，抽滤，滤液旋转蒸发，除去溶剂，得白色固体物；残渣用硅胶柱精制，洗脱剂为氯仿-甲醇容积比10∶1，得到白色晶体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D-葡萄糖(3)。经核磁共振1HNMR、13CNMR测定已确认其结构。所得化合物(3)是一种新的前药化合物。实施例二取50克(2)溶于1000毫升二氯甲烷中，搅拌下加入30克联苯乙酸，溶解后，40℃下缓缓加入含有25克二环已基碳二亚胺的二氯甲烷溶液250毫升，于40℃反应24小时，有白色固体析出，抽滤，滤液旋转蒸发，除去溶剂。残渣用硅胶柱精制，洗脱剂为氯仿-甲醇容积比500∶1，得白色晶体，1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)。通过1HNMR、13CNMR测定所得化合物结构已确认，所得化合物(3)是一种新的前药化合物。实施例三取0.5克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(2)和0.2克联苯乙酸溶于20毫升二氯甲烷中，搅拌下，在0℃加入含有0.2克二环已基碳二亚胺的二氯甲烷溶液2毫升，于0℃反应2小时，有白色固体析出时，抽滤，滤液旋转蒸发，除去溶剂，得白色固体物；残渣用硅胶柱精制，洗脱剂为氯仿-甲醇容积比10∶1，得到白色固体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D-葡萄糖(3)；取0.1克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)，溶于5毫升无水甲醇中，加入6毫克甲醇钠，0℃反应1小时，加入少量弱酸性阳离子树脂，调PH值为中性，滤去树脂，滤液旋转蒸发，残渣用无水乙醇重结晶，得白色粉末状固体，为2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D-葡萄糖(4)。通过1HNMR、13CNMR测定所得化合物结构已确认，所得化合物(4)是一种新的前药化合物。实施例四取50克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(2)，溶于1000毫升二氯甲烷中，搅拌下加入联苯乙酸30克，溶解后，40℃下缓缓加入含有25克二环已基碳二亚胺的二氯甲烷溶液250毫升，于40℃搅拌24小时，有白色固体析出时，抽滤，滤液旋转蒸发，除去溶剂；残渣用硅胶柱精制，洗脱剂为氯仿-甲醇容积比500∶1，得白色固体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)；将50克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)，溶于300毫升无水甲醇中，加入60毫克甲醇钠，40℃反应24小时，加少量弱酸性阳离子树脂，调节PH值为中性，滤出树脂，滤液旋转蒸发，残渣用无水乙醇重结晶，得白色固体是2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(4)。通过1HNMR、13CNMR测定所得化合物结构已确认，所得化合物(4)是一种新的前药化合物。1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-联苯乙酰氨基-β-D葡萄糖(3)，经四川抗生素工业研究所进行的药物抗菌活性测试表明，在十三个受试样品中，13#样品即化合物(3)，其抗菌活性最佳，优于奥硝唑、甲硝唑、吗啉硝唑和克拉霉素，并且有显著性差异。详见测试报告。《抗幽门螺旋杆菌系列样品的体外抗菌活性筛选》的测试报告省略1试验结果省略2试验结果分析评价2.1分析试验数据，本次所试验的13个样品样品对所试验的临床分离幽门螺旋杆菌具有强弱不等的体外抗菌活性。其中3#、9#、13#等样品对所试验菌株的体外抗菌活性较好，其MIC50均为8μg/m1，MIC90值分别为32、8、32μg/ml，较其他样品的MIC90小1～3倍，显示出这三个样品对大部分的受试菌株都有较好的体外抗菌活性。2.2改变菌液的接种浓度，对所试验的样品的体外抗菌作用没有明显影响，其MIC值不因为接种菌量的改变而改变。将本次试验所得的MIC数据用SPSS软件进行统计学处理，可以看出所试验样品的体外抗菌活性是否存在差异，分析结果表明1)在本次试验条件下，受试样品对临床分离幽门螺旋杆菌体外杭菌作用最好的是13#样品，其次是9#样品及3#样品。这三个样品的体外抗菌活性相当，没有显著性差异(P＞0.05)，但这三个样品都显著优于其他受试样品(P＜0.05)。2)在本次试验条件下，13#、9#及3#样品对临床分离幽门螺旋杆菌的体外抗菌作用优于对照药物奥硝唑、甲硝唑、吗啉硝唑和克拉霉素，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基葡萄糖联苯乙酸衍生物的合成方法，其特征在于：①将０．５～５０克１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－去氧－２－氨基－β－Ｄ－葡萄糖（２）和０．５～３０克联苯乙酸溶于２０～１０００毫升的二氯甲烷中，于０～４０℃加入溶有０．２～２ ５克二环已基碳二亚胺的２～２５０毫升二氯甲烷的溶液中，保温搅拌２～２４小时，有白色固体析出，抽滤，收集滤液，旋转蒸发，得白色固体物；②用硅胶柱层析，洗脱剂为氯仿－甲醇容积比１０～５００∶１，得到１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－去 氧－２－联苯乙酰氨基－β－Ｄ葡萄糖（３）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曲淑媛，王成祥，张红，江东灵，王秀珍，
申请(专利权)人：梅县梅雁螺旋藻养殖有限公司，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]