作为抗高胆固醇血症药的2-氮杂环丁烷酮制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ的新型胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐和酯。本发明专利技术化合物有利于降低血浆胆固醇水平尤其ＬＤＬ－胆固醇，并用于治疗和预防动脉粥样硬化和动脉粥样硬化性疾病发生。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及取代的2-氮杂环丁烷酮(azetidinones)及其药学上可接受的盐和酯，且涉及其单用或与其他活性剂联用治疗高胆固醇血症并用于预防、停止或减慢动脉粥样硬化和相关病症与疾病的发展。几十年前已清楚升高的血胆固醇是冠状动脉硬化性心脏病的主要危险因素，且有许多研究显示通过脂质降低疗法可减少CHD发生的危险。在1987年以前，脂质降低物质基本上局限于低饱和脂肪及胆固醇饮食、胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(niacin)、氯贝特(fibrates)和普罗布考。令人遗憾的是，所有这些治疗的疗效或耐受性有限或二者均有限。添加或不添加烟酸的脂质降低饮食和胆汁酸多价螯合剂的组合可达到LDL(低密度脂蛋白)胆固醇显著降低并伴随HDL(高密度脂蛋白)胆固醇升高。但是，该疗法不易于给药或耐受并因此除在专科脂质门诊外其经常不成功。氯贝特类引起LDL胆固醇温和降低伴随HDL胆固醇升高且显著降低甘油三酯，并且因为良好耐受性所以更广泛使用这些药物。普罗布考仅仅引起LDL胆固醇略微降低并降低HDL胆固醇，由于HDL胆固醇水平和CHD危险之间强烈反相关，普罗布考通常不建议使用。随着在1987年洛伐他汀这种首个HMG-CoA还原酶抑制剂可处方获得，内科医师第一次能够得到血浆胆固醇显著降低并几乎没有不良反应。近来研究明确证明洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀即HMG-CoA还原酶抑制剂类的所有成员减慢冠状动脉及颈动脉中粥样硬化病变的发展。辛伐他汀和普伐他汀也显示出降低冠状动脉硬化性心脏病的危险，且辛伐他汀通过斯堪的那维亚人辛伐他汀生存研究(Scandinayian Simvastatin Survival Study)显示非常显著降低冠状死亡和总死亡率。这个研究也为减少脑血管疾病提供了一些证据。虽然辛伐他汀使冠状发病率和死亡率显著降低，但是在患者治疗中危险实际上仍然存在。例如，在斯堪的那维亚人辛伐他汀生存研究中，对病程超过5年研究，冠状死亡危险降低42％仍然有5％受治疗患者死于他们的疾病。明显的需要进一步降低危险。已出现一类更新近的抗高血脂药包括胆固醇吸收的抑制剂。该类中第一种获得管理局批准的化合物为依泽替米贝，目前在美国以商品名ZETIA上市。依泽替米贝具有下列化学结构并在美国专利No′s Re.37721及5,846,966中描述 在WO2002/066464A1(Kotobuki Pharmaceutical Co.申请)，及US2002/0137689A1(Glombik等)中描述了另外的胆固醇生物合成抑制剂。WO2002/066464A1公开了促使血清脂质减少的化合物，通式为 其中，除其他定义外，A1、A3和A4还可为 且其中R2为-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2R1；R3为-OH或-OC(O)R1，及R4为-(CH2)kR5(CH2)i-其中k和i为0或者1或大于1的整数，且k+i为10或小于10的整数；且R5为单键、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)。US2002/0137689A1公开了促使血清脂质减少的化合物，通式为 其中，除其它定义外，R1、R2、R3、R4、R5、R6还可各自独立为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被--O--、--(C＝O)--、--CH＝CH--、--C≡C--、--N((C1-C6)-烷基)-、--N((C1-C6)-烷基苯基)或--NH--取代，且(LAG)为糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；糖酸或氨基糖。在发现用于高脂血症及动脉粥样硬化疾病的新型疗法的努力中，本专利技术提供了新型的胆固醇吸收抑制剂，如下所述。专利技术概述本专利技术的一个目的提供了式I的新型的胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐和酯。 本专利技术的第二个目的是提供一种抑制胆固醇吸收的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的式I化合物。本专利技术的另一个目的是提供一种降低血浆胆固醇水平尤其LDL-胆固醇，及治疗高胆固醇血症的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗上有效量的式I化合物。作为进一步的目的，一旦在临床上证实，本专利技术不仅提供停止或减慢动脉粥样硬化疾病进展的方法而且提供预防或降低正发展的动脉粥样硬化的危险的方法，包括给予有正发展的动脉粥样硬化危险或已患动脉粥样硬化疾病的患者预防上或治疗上有效量的、适当的式I化合物。本专利技术的另一个目的是本专利技术化合物在制造用于治疗、预防或降低发展这些疾病的危险的药物上的用途。本专利技术的其他目的是提供制备式I化合物的方法且提供包含这些化合物的新型药用组合物。另外的目的随下文详述将是显而易见的。专利技术详述本专利技术的这种新型胆固醇吸收抑制剂为式I的化合物及其药学上可接受的盐和酯 其中Ar1及Ar2独立选自芳基和R4-取代芳基；X、Y及Z独立选自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-；R选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；R1选自氢、C1-6烷基和芳基或R与R1共同为氧代；R2选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R3选自氢、-C1-6烷基和芳基或R2与R3共同为氧代；q、r及t各自独立选自0和1；m、n及p各自独立选自0、1、2、3和4；条件是q和r中至少一个为1，且m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6；条件是如果p为0及r为l，m、q和n的总和为1、2、3、4或5；R4为1-5个取代基，每次出现时各自独立选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O-C1-5烷基-OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O-C1-10烷基-COOR6、-O-C1-10烷基-CONR6R7和氟；R6、R7及R8各自独立选自氢、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R9独立选自C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R5选自(a)-R10-R11，其中R10选自-S-、-S(O)-、-SO2-和被1-3个选自-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代的-C1-6正烷基；(b)-R12-R13，其中R12选自(i)键和(ii)选自-S-、-S(O)-、-SO2-、-C1-6正烷基和-C1-6正烷基-N(R6)-的一个成员，其中烷基未被取代或被1-3个选自-OH、氧代、-C1-6烷基、-O(C1-6烷基)、-CF3、-OCF3、-NR6R7和-F的取代基取代，且条件是当R12为键时则t为1；R11选自糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；R13选自(a)硫糖残基，选自 其中R14每次出现时各自独立选自(i)连接键和(ii)选自-F、-H、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OCF3、-OH、-O-PG、OR11和-OR13的成员，且条件是(A)R14中有且仅有一个为连接键，(B)与羰基相邻的R14不为-F，且(C)R14中不超过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐和酯＊＊＊Ⅰ其中Ａｒ↑［１］及Ａｒ↑［２］独立选自芳基和Ｒ↑［４］－取代芳基；Ｘ、Ｙ及Ｚ独立选自－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）－和－Ｃ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［ ２］－；Ｒ选自－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基；Ｒ↑［１］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基和芳基或Ｒ与Ｒ↑［１］共同为氧代； Ｒ↑［２］选自－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］和－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；Ｒ↑［３］选自氢、－Ｃ↓［１－６］烷基和芳基或Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］共同为氧代；ｑ、ｒ及ｔ各自独立选 自０和１；ｍ、ｎ及ｐ各自独立选自０、１、２、３和４；条件是ｑ和ｒ中至少一个为１，且ｍ、ｎ、ｐ、ｑ和ｒ的总和为１、２、３、４、５或６；且条件是如果ｐ为０及ｒ为１，ｍ、ｑ和ｎ的总和为１、２、３、４或５；Ｒ↑［４］为１－５个取代基，每次出 现时各自独立选自：－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－Ｏ－Ｃ↓［１－５］烷基－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＯＲ↑［９］、－ＮＲ↑［６］（ＣＯ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［６］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］、－ＣＯＯＲ↑［６］、－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＣＯＲ↑［６］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［９］、－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基－ＣＯＯＲ↑［６］、－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基－ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和氟；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］及Ｒ↑［８］每次出现时各自独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基和芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ ↑［９］独立选自Ｃ↓［１－６］烷基、芳基和芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［５］选自（ａ）－Ｒ↑［１０］－Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１０］选自－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ↓［２］－和被１－３个选自－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｏ（ Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和－Ｆ的取代基取代的－Ｃ↓［１－６］正烷基；（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HI辛斯，F乌贾因瓦拉，M麦科斯，RW迈尔斯，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]