用于治疗病毒感染的核苷化合物制造技术

本发明专利技术揭示用于治疗由诸如丙型肝炎病毒的黄病毒（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）家族病毒所引起的病毒感染的化合物、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于制备特定化合物的方法，所述化合物是用于治疗至少部分上由黄病毒病毒家族中的病毒所介导的哺乳动物病毒感染。本专利技术也针对在这些方法中所利用的新颖中间体。参考文献下列出版物在本申请案中以上标数字引用1.Giangaspero，等人，Arch.Virol.增补，753-62(1993)；2.Giangaspero，等人，Int.J.STD.AIDS，4(5)300-302(1993)；3.Yolken，等人，Lancet，1(8637)517-20(1989)；4.Wilks，等人，Lancet，1(8629)107(1989)；5.Giangaspero，等人，Lancet，2110(1988)；6.Potts，等人，Lancet，1(8539)972-973(1987)；7.Cornberg，等人，″Hepatitis Ctherapeutic perspectives.″Forum(Genova)，11(2)154-62(2001)；8.Dymock，等人.，Antivir.Chem.Chemother.H(2)79-96(2000)；9.Devos，等人，国际专利申请公开案第WO 02/18404 A2号，2002年3月7日公开；10.Sommadossi，等人，国际专利申请公开案第WO 01/90121号，2001年5月23日公开；11.Carroll，S.S.，等人，国际专利申请公开案第WO 02057287号，2002年7月25日公开；12.Carroll，S.S.，等人，国际专利申请公开案第WO 02057425号，2002年7月25日公开；13.Roberts，等人，美国专利申请案第10/861,090号，2004年6月4日申请； 14.Roberts，等人，美国专利申请案第10/861,311号，2004年6月4日申请。所有上述公开案和申请案以引用的方式全部并入本文中，引用的程度就如同已特定与个别地将各个公开案或申请案的整体揭示内容以引用的方式并入一般。
技术介绍
黄病毒病毒家族包含三个属瘟疫病毒属(pestivirus)、黄热病毒属(flavivirus)及肝炎病毒属(hepacivirus)(丙型肝炎病毒)。在这些属中，黄热病毒及肝炎病毒代表着人类的重要病原体并在世界范围内流行。有38种黄热病毒与人类疾病相关，其包括登革热(dengue fever)病毒、黄热病毒及日本脑炎病毒。黄热病毒引起大量急性发烧疾病和脑炎与出血疾病。目前，肝炎病毒已感染全世界近2％-3％的人口，并引起导致慢性肝病、硬化、肝细胞癌和肝衰竭的持续感染。人类瘟疫病毒尚未如动物瘟疫病毒一样得到广泛表征。然而，血清学研究指出人类存在相当大量的瘟疫病毒暴露。人类的瘟疫病毒感染涉及几干种疾病，其包括(但不仅限于)先天性脑损伤、幼儿肠胃炎及人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者的慢性腹泻。1-6目前，尚无用以预防或治疗瘟疫病毒或黄热病毒感染的抗病毒医药药物。对于肝炎病毒(意即丙型肝炎病毒(HCV))感染而言，在美国干扰素α(IFN)为目前仅有的批准药物。HCV为输血后和散发性非甲型、非乙型肝炎感染的主要病原体。HCV感染在相当大部分慢性感染(且有传染性)的带菌者中潜伏，所述带菌者可能许多年未经历临床症状。目前，唯一可接受用于慢性HCV的治疗为干扰素(IFN-α)，而且此需要至少六(6)个月的治疗与/或病毒唑(Ribavirin)，其可抑制已感染细胞中的病毒复制且其也可改善一些人的肝功能。IFN-α属于天然存在的具有诸如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性的特征性生物学作用的小蛋白质家族，所述小蛋白质是由大部分动物有核细胞响应几种疾病尤其是病毒感染而产生和分泌的。IFN-α为影响细胞联络和免疫控制的重要生长与分化调节因子。然而，用干扰素治疗HCV具有有限的长期功效，其中反应率为约25％。此外，用干扰素治疗HCV常伴随诸如疲劳、发烧、寒颤、头痛、肌痛、关节痛、轻微脱发、精神疾病作用和相关病症、自体免疫现象和相关病症与甲状腺功能障碍的副作用。病毒唑(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，-4-三唑-3-甲酰胺)，即5′-单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂在HCV的治疗中增强IFN-α的功效。尽管引入病毒唑，但50％以上的患者并未利用现有的干扰素-α(IFN)和病毒唑标准疗法清除病毒。截至目前，慢性丙型肝炎的标准疗法已改变成PEG-IFN加病毒唑的组合。然而，许多患者仍具有主要与病毒唑相关的显著副作用。病毒唑在10％-20％以当前推荐剂量治疗的患者中引起显著的溶血作用，而且所述药物具有致畸作用与胚胎毒性。正在采取其他方法抵抗病毒。其包括(例如)应用反义寡核苷酸或核糖核酸酶抑制HCV复制。而且，认为直接抑制HCV蛋白并干扰病毒复制的低分子量化合物是控制HCV感染的引人注目的策略。认为NS3/4A丝氨酸蛋白酶、核糖核酸(RNA)解螺旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶是新药物的潜在目标。7，8Devos等人9描述了嘌呤和嘧啶核苷衍生物和其作为HCV RNA复制抑制剂的用途。Sommadossi等人10描述了1′、2′或3′-经改质的核苷和其治疗感染HCV宿主的用途。Carroll等人11，12描述了作为RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的核苷。近来，Roberts等人13，14揭示了某些7-(2′-经取代-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-(视情况经取代的乙炔-1-基)-吡咯并嘧啶化合物具有抗HCV的强效活性。这些参考文献的全文都以引用的方式并入本文。
技术实现思路
本专利技术是针对可用于至少部分上由黄病毒病毒家族中的病毒所介导的哺乳动物病毒感染中的新颖化合物。特定言之，本专利技术是针对式I的化合物 其中Y是选自由一键结、-CH2-或-O-组成的群组；W、W1和W2各自独立地选自由氢与医药上可接受的前药组成的群组；与其医药上可接受的盐或部分盐。在一较佳实施例中，Y为氧。在另一较佳实施例中，W、W1和W2各自独立地为氢或选自由下列各物组成的群组的医药上可接受的前药酰基、氧酰基、膦酸基、磷酸基、磷酸酯、膦酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺单酯、环磷酰胺基、环磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR2NH2，其中R2是选自由下列各物组成的群组氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。较佳地，R2为氨基酸侧链。较佳地，W为氢，或W1为氢，或W2为氢。更佳地，W与W1为氢，或W与W2为氢，或W1与W2为氢。甚至更佳地，W、W1与W2为氢。在又一较佳实施例中，W1与W2为氢，且W为氢或选自由下列各物组成的群组的医药上可接受的前药酰基、氧酰基、膦酸基、磷酸酯、磷酸基、磷酰胺基、磷酰二胺基、磷酰胺单酯、环磷酰胺基、环磷酰二胺基、磷酰胺二酯和-C(O)CHR2NH2。在一尤其较佳的实施例中，W1与W2为氢且W以下式表示 其中R2如上文定义，R3为氢或烷基，且R1是选自由下列各基团组成的群组烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。在一较佳实施例中，R2是衍生自L-氨基酸。在另一尤其较佳的实施例中，W与W2为氢且W1以下式表示 其中R2如上文本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｙ是选自由一键结、－ＣＨ↓［２］－或－Ｏ－组成的群组；Ｗ、Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］各自独立地选自由氢和医药上可接受的前药组成的群组；和其医药上可接受的盐或部分盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰西D凯歇尔，克里斯托弗唐罗伯茨，纳塔莉娅B佳特基娜，
申请(专利权)人：健亚生物科技公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]