本发明专利技术涉及可用于治疗和预防动脉粥样硬化和降低胆固醇水平的式（Ⅰ）的新型低胆固醇血化合物，本发明专利技术还涉及仅仅包含所述化合物或与其它活性药剂组合而包含所述化合物的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于治疗和预防动脉粥样硬化和降低胆固醇水平的新型低胆固醇血化合物，本专利技术还涉及仅仅包含所述化合物或与其它活性药剂组合而包含所述化合物的药物组合物。
技术介绍
在西方国家，动脉粥样硬化冠心病是死亡和心血管发病的主要原因。动脉粥样硬化冠心病的风险因素包括高血压、糖尿病、家族史、雄性、吸烟以及血清胆固醇。许多临床研究已经表明，高浓度血清胆固醇是动脉粥样硬化发展和演变的主要影响因素。动脉粥样硬化的特征在于在主动脉和小动脉中形成含胆固醇的斑块。在哺乳动物中，1/3的血清胆固醇来源于通过在肠内吸收进入身体的外源性饮食源，2/3的血清胆固醇通过在肝脏中内源性全程合成得到，涉及复杂的一系列酶催化反应和调节机制。最近研究表明，肠胆固醇吸收是与能量无关、蛋白质介导的过程(Hauser，H.et al，Biochemistry 1998，37，17843-17850；Schulthess，G.et al，Biochemistry 2000，39，12623-12631；Werder，M.et al，Biochemistry 2001，40，11643-11650)，而不是被动扩散过程。有助于肠胆固醇吸收的蛋白质被证实为两个位于刷缘膜上的清道夫受体(Hauser，et al，Biochemistry 1998，37，17843-17850；Werder，M.et al，Biochemistry2001，40，11643-11650)。体外和体内动物实验证实了这两个清道夫受体在肠BBM中存在并证明了它们是蛋白质介导胆固醇吸收的原因。各种2-吖丁啶酮化合物已经被报道用于降低胆固醇和/或抑制在哺乳动物动脉壁中形成含胆固醇的病变例如WO 93/02048、WO 94/17038、WO 95/08532、PCT/US95/03196、美国专利5,633,246描述了在3-位上具有不同取代基的2-吖丁啶酮化合物，美国专利5,756,470公开了在4-位上具有不同取代基的2-吖丁啶酮。其它吖丁啶酮衍生物包括例如在欧洲专利199,630B1和欧洲专利申请337,549A1中公开的弹性蛋白酶抑制性取代的吖丁啶酮。这些2-吖丁啶酮的最主要代表物Ezetimibe(还以商品名称ZetiaTM和Ezetrol而公知)已经被用作单一疗法中和结合斯他汀(statin)的双重疗法中的降低胆固醇的药物。它是新型降低胆固醇的药物的第一代表物，其通过靶向上述肠刷缘膜中的两个清道夫受体来抑制肠胆固醇吸收。但是已经表明，一旦给药，2-吖丁啶酮容易被吸收并且大量被代谢为药理活性葡糖苷酸，当作为葡糖苷酸直接给药时，超过95％的这种药理活性葡糖苷酸保留在肠壁中(van Heek，M.et al.Br.J.Pharmacol.2000，129，1748-1754)。另外例如包括皮疹和血管性水肿(angiodema)的过敏反应副作用已有报道。
技术实现思路
本申请人现已发现，具有在式I并且特别是式II和III中描述的结构特征的本专利技术化合物能够抑制上述介导胆固醇吸收的蛋白质介导过程，同时克服现有技术中已知化合物的上述缺点。因此，本专利技术的化合物具体可用于治疗和预防动脉粥样硬化和降低胆固醇水平。在第一方面，本专利技术由此涉及式I的新型低胆固醇血化合物，并特别涉及分别具有四元或五元环的式II和III化合物。在一个实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中P代表-N＜或-C＝，X各自独立地代表-CH2-、CR1(sp2-杂化)、O、-NH-、＝N-、-CO-或-CS-，其中R1代表H或NR2，其中R2代表H或低级烷基，其任选地与Z键合从而形成双环结构；n代表1或2，Ra代表H、低级烷基、-OR3、-O(CO)R3、-O(CO)OR3、-O(CO)NR3R4、-NR3R4、-NR3(CO)R4、-COOR3、-CONR3R4、CH＝CHCOOR3、-CF3、-CN、-NO2、SO3H、PO3H或卤素，其中R3和R4代表H或低级烷基，Rb代表H、OH、-OSO2Me、-OSO2W，其中W代表任选取代的芳基或杂芳基、-OCO(CHOH)2COOR5，其中R5代表H或低级烷基；或代表式-Sp3-R6，其中Sp3代表共价键、-O-、-OCH2-、-OSO2CH2-、-OSO2-、-OSO2-(p)C6H4O-且R6代表碳水化合物结构A-D中的一个 其中R7、R8、R9、R11、R12、R13和R14各自独立地代表H、低级烷基、芳基(低级烷基)、-CO-低级烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，R10代表-CH2OR16或-COOR17，和R15代表-CH2OR16、-COOR17、-CH2NH2、-CH2OPO3-或-CH2OSO3-，其中R16和R17各自独立地代表H、低级烷基、芳基(低级烷基)、-CO-低级烷基、-CO-芳基、-SO3-或-PO3-，Z代表任意取代的芳基或杂芳基， Sp1代表间隔单元例如直链或支化低级烷基-(CH2)p-，其中p是2-6，该-(CH2)p-是未取代的、由-OH、-OR18、卤素或氰基单取代或多取代的，其中一个或多个-CH2-基可独立地由-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR19-、-NR19-CO-、-CO-NR19-、-CH＝CH-、-C≡C-取代，其中R18和R19代表氢原子或低级烷基；Sp2代表任选的间隔单元例如共价键或直链或支化低级烷基-(CH2)q-，其中q是1-6，该-(CH2)q-是未取代的、由-OH、-OR20、卤素或氰基单取代或多取代的，其中一个或多个-CH2-基可独立地由-O-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-NR21-、-NR21-CO-、-CO-NR21-、-CH＝CH-、-C≡C-取代，其中R20和R21代表氢原子或低级烷基；Y代表任选取代的芳基或杂芳基，限制条件是，如果P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-以及Sp2代表共价键，那么Sp3＝-O-时R6不可代表碳水化合物结构A或D并且Sp3＝-OCH2-时R6不可代表碳水化合物B。优选的是，如果P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-以及Sp2代表共价键，那么Rb不可代表H或OH并且Sp3不可代表共价键、-O-或-OCH2-。在优选实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物，其中P＝-N＜、n＝1、X＝-CO-、-CS-、-CH2-或-NH-。因此，本专利技术优选涉及式IIa-d的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中基团Ra、Rb、Sp1、Sp2、Y和Z如上文所定义。在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物，其中对于P＝-N＜，-(X)n-表示-OOC-、-COO-、-CONH-、-CH＝N-，对于P＝-C＝，-(X)n-表示-NH-N＝或-O-N＝。因此，本专利技术涉及式IIIa-f的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中基团Ra、Rb、Sp1、Sp2、Y和Z如上文所限定。在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物，其中对于P＝-N＜，-(X)n-代表-CH-C＝NR-或-CH-NH-CR-，或其中环Z结合至-(X)n-以形成双环化合物。因此，本专利技术还涉及式IIIg-h的化合物 Ra优选代表H、低级烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
根据式Ⅰ的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｐ代表－Ｎ＜或－Ｃ＝， Ｘ各自独立地代表－ＣＨ↓［２］－、ＣＲ↓［１］（ｓｐ↓［２］－杂化）、Ｏ、－ＮＨ－、＝Ｎ－、－ＣＯ－或－ＣＳ－，其中Ｒ↓［１］代表Ｈ或ＮＲ↓［２］，其中Ｒ↓［２］代表Ｈ或低级烷基，其任选地与Ｚ键合从而形成双环结构； ｎ代表１或２， Ｒ↓［ａ］代表Ｈ、低级烷基、－ＯＲ↓［３］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↓［３］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↓［３］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、ＮＲ↓［３］（ＣＯ）Ｒ↓［４］、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ或卤素，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］代表Ｈ或低级烷基， Ｒ↓［ｂ］代表Ｈ、ＯＨ、－ＯＳＯ↓［２］Ｍｅ、－ＯＳＯ↓［２］Ｗ，其中Ｗ代表任选取代的芳基或杂芳基、－ＯＣＯ（ＣＨＯＨ）↓［２］ＣＯＯＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］代表Ｈ或低级烷基；或代表式－Ｓｐ↓［３］－Ｒ↓［６］，其中Ｓｐ↓［３］代表共价键、－Ｏ－、－ＯＣＨ↓［２］－、－ＯＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＯＳＯ↓［２］－、－ＯＳＯ↓［２］－（ｐ）Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｏ－且Ｒ↓［６］代表碳水化合物结构Ａ－Ｄ中的一个： ＊＊＊ 其中Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］各自独立地代表Ｈ、低级烷基、芳基（低级烷基）、－ＣＯ－低级烷基、－ＣＯ－芳基、－ＳＯ↓［３］↑［－］或－ＰＯ↓［３］↑［－］， Ｒ↓［１０］代表－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１６］或－ＣＯＯＲ↓［１７］，和 Ｒ↓［１５］代表－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１６］、－ＣＯＯＲ↓［１７］、－ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＯＰＯ↓［３］↑［－］或－ＣＨ↓［２］ＯＳＯ↓［３］↑［－］，其中Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［１７］各自独立地代表Ｈ、低级烷基、芳基（低级烷基）、－ＣＯ－低级烷基、－ＣＯ－芳基、－ＳＯ↓［３］↑［－］或－ＰＯ↓［３］↑［－］， Ｚ代表任选取代的芳基或杂芳基， Ｓｐ↓［１］代表间隔单元例如直链或支化低级烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ是２－６，该－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－是未取代的、由－ＯＨ、－ＯＲ↓［１８］、卤素或氰基基团单取代或多取代的，其中一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克卡雷拉，赫尔穆特豪泽，利斯贝特克韦尔诺，托比亚斯里特尔，莫里茨韦尔德，
申请(专利权)人：利皮德翁生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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