本发明专利技术公开一种［１８］↑Ｆ标记正电子放射性示踪剂标记过程前体（中间体）的合成方法，按如下步骤依次进行：１）［５’－Ｏ－（４，４’－双甲氧基三苯甲基）－２’－脱氧－β－Ｄ－５呋喃］胸腺嘧啶的制备；采用离子液体作为催化剂，结合原料化合物进行反应；２）［５’－Ｏ－（４，４’－双甲氧基三苯甲基）－２’－脱氧－３’－Ｏ－（４－硝基苯磺酰）－β－Ｄ－５呋喃］胸腺嘧啶的制备；对步骤１）所生成的中间产物进行分离处理；３）目标产物的合成；在步骤２）所得产物中引入磺酰基作为离去基团，采用离子液体进行反应处理；４）最终产物的分离。本发明专利技术具备多用途、产量大、效率高、方法稳定、合成时间短和花费低等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属化学合成领域，特别涉及一种18F标记正电子放射性示踪剂标记过程前体(中间体)的合成方法。
技术介绍
目前临床使用医用回旋加速器生产的正电子核素15O、13N、11C、18F中18F具有110分钟的半衰期而成为临床最为重视的正电子放射性核素。18F标记的正电子放射性示踪剂是临床PET/CT、PET和符合线路系统最常用的正电子放射性示踪剂。比如，18F-FDG、18F-FLT、18F-乙酸盐、18F-胆碱等作为正电放射型示踪剂目前已经被广泛用于肿瘤、心血管和神经系统疾病的早期诊断、治疗方案制定和疗效观察。但是，目前临床所用18F标记的正电子放射性示踪剂是采用18F亲核取代反应特异性取代特定化合物(分子)中元素、离子、官能团、或离去基团，这些特定化合物或分子被称为正电子放射性示踪剂前体或中间体。18F标记正电子放射性示踪剂与传统99Tc通过螯合形式获得的单光子放射性示踪剂具有本质的不同。假如对普通地化合物或化学分子直接进行正电子放射性标记，放射性核素有可能和所有官能团发生反应，那样我们就无法确定正电子放射性核素在化合物或分子中标记的确切化学和空间位置，就无法确定标记后地放射性化合物是否和原来的化合物或分子之间有化学及生物学上的差异。所以，一般的化合物或分子是不能直接用于18F标记正电子放射性示踪剂。从理论上来讲，正电子放射性示踪剂是真正具有生物学意义的示踪剂。可以看出，正电子放射性示踪剂比单光子示踪剂、荧光标记物、核磁标记物更具有临床和科研应用的价值，更具有发展的潜力和前景。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术的不足之处而提供一种多用途、产量大、效率高、方法稳定、合成时间短及花费低的18F标记正电子放射性示踪剂前体的制备工艺。本专利技术采用离子液体作为前体合成化学反应的选择性催化剂，并采用引入离去基团技术，获得了正电子放射性示踪剂前体(中间体)。本专利技术的工艺路线可按如下步骤依次进行18F标记正电子放射性示踪剂前体的制备工艺，可按如下步骤依次进行1)胸腺嘧啶的制备；采用离子液体作为催化剂，结合原料化合物进行反应；2)胸腺嘧啶的制备；对步骤1)所生成的中间产物进行分离处理；3)3-N-tert-Butoxycarbonyl-(5’-O-(4，4’-dimethoxytripphenylmethyl)-2’-deoxy-3’-o-(4-nitrobenzenesulfonyl)-β-D-threopentofuranosyl)thymine的合成；在步骤2)所得产物中引入磺酰基作为离去基团，采用离子液体进行反应处理；4)最终产物的分离。作为一种优选方案，本专利技术可对上述工艺路线中步骤1)的活性反应基团加以保护；本专利技术所述活性反应基团可选择羟基、氨基。本专利技术所述前体为3-N-t-Butoxycarbonyl-(5’-O-(4，4’-dimethoxytriphenymethyl)-2’-deoxy-3’-O-(4-nitrobenzensulfonyl)-b-D-threopento furanosyl)thymine，其原料化合物为胸腺嘧啶。本专利技术所述步骤4)最终产物的分离采用萃取、洗剂、干燥和结晶的方式。作为另一种优选方案，本专利技术所述步骤4)可采用高压液相色谱(HPLC)柱对最终产物进行分离。另外，本专利技术可采用微波加热/电炉加热方式对步骤4)中的最终产物进行分离。本专利技术可在步骤1)中对羟基进行酰化保护，其保护基为三苯甲基或4，4’-dimethoxytrityl。本专利技术在步骤3)中可采用4-硝基苯磺酰4-nitrobenzenesulfony(nosyl)作为离去基团。为了达到设计出能够满足多用途、高产率、稳定、高效和快速和低成本的合成18F标记正电放射性示踪剂中间体。我们在设计中采用以下几个关键核心技术达到我们要求的技术解决方案。这些核心技术包括采用离子液体作为催化剂，提高保护基、活化基及阻断基速度和效率；采用离子液体提高离去基团进入的化学选择性、区域选择性、立体选择性，以达到缩短合成时间和提高合成效率的双重目的；选择最简单试剂、获得了最佳反应条件，已达到获得最高的效率、产率和多种正电子放射性示踪剂剂中间体；采用微波加热提高整体合成效率和缩短合成时间。(一)采用离子液体作为催化剂提高保护基、活化基及阻断基化学反应的速度和效率从上述的背景分析资料可以看出离子液体具有很好的水溶性，它在空气中具有非常高的稳定性，并且沸点高、化学性质稳定、可以作为有机化学溶剂和催化剂等优点。所以，选择离子液体作为有机化学合成催化剂有利于反应朝着产物方向反应，提高提高保护基、活化基及阻断基化学反应的速度和效率。(二)采用离子液体提高化学反应选择性、区域选择性和立体选择性离去基团选择性引入是正电子放射性示踪剂中间体合成的关键和核心。由于多种因素影响离去基团选择性引入，所以正电子放射性示踪剂中间体合成的效率是比较低的。最近更多的文献报道离子液体可以提高化学反应的选择性、区域选择性和立体选择性性能。为此，我们采用离子液体提高正电子放射性示踪剂中间体合成的化学选择性、区域选择性和立体选择性能，以达到缩短合成时间、提高合成效率的目的。(三)选择最简单试剂、获得了最佳反应条件采用组合化学原理选择最简单、性价比最佳的试剂和最佳反应条件已达到获得最佳合成效率目的。(四)采用微波加热技术提高合成效率微波不仅仅具有加热均匀、快速升温和降低温度的特点，而且微波加热明显提高离子液体作为催化剂的能力。(五)改进产物分离技术提高整体合成效率由于在合成过程使用离子液体，所以我们优化产物分离技术。提高整体化学合成和产物分离效率。为了达到该技术具有实用性的目的我们在设计中特别重视采用绿色环保合成和产物分离、提取技术。采用高效率方法和技术合成18F标记正电放射性示踪剂中间体具有明显的优点，对于提高临床工作的经济效益和社会效益是非常显著的。在反应试剂选择上重视选择绿色反应试剂，提高环保效果。归纳起来，本专利技术与现有技术相比具有如下特点1、快速、高效由于采用离子液体作为催化剂、采用离子液体提高化学反应选择性，所以明显缩短反应时间和合成效率。2、最佳性价比采用组合化学合成原理，选择最佳原料、反应条件，采用离子液体提高了产物分离纯度和效率。所以我们获得化学合成工艺具有最佳的性价比。3、选择绿色反应试剂提高对环境保护采用绿色反应试剂减少对环境污染。4、多用途采用该方法和技术能够提高多种正电子放射性示踪剂合成效率的同时，缩短合成时间。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的工艺路线不仅局限于下面所表述的内容。图1为本专利技术的工艺流程图； 图2为用于标记18F-FLT的两种前体示意图；图3为2，3’-酐-5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)胸腺嘧啶结构示意图；图4为3-N-t-Butoxycarbonyl-(5’-O-(4，4’-dimethoxytriphenymethyl)-2’-deoxy-3’-O-(4-nitrobenzensulfonyl)-β-D-threopentofuranosyl)thymine结构示意图。具体实施例方式(一)离子液概念、分类及在应用1、离子液概念和分类离子液体，又称室温离子液体(room temperatu本文档来自技高网...
【技术保护点】
［１８］↑Ｆ标记正电子放射性示踪剂前体的制备工艺，其特征在于，按如下步骤依次进行：１）［５’－Ｏ－（４，４’－双甲氧基三苯甲基）－２’－脱氧－β－Ｄ－５呋喃］胸腺嘧啶的制备；采用离子液体作为催化剂，结合原料化合物进行反应；２ ）［５’－Ｏ－（４，４’－双甲氧基三苯甲基）－２’－脱氧－３’－Ｏ－（４－硝基苯磺酰）－β－Ｄ－５呋喃］胸腺嘧啶的制备；对步骤１）所生成的中间产物进行分离处理；３）３－Ｎ－ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－（５’－Ｏ－（４，４ ’－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｐｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２’－ｄｅｏｘｙ－３’－ｏ－（４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）－β－Ｄ－ｔｈｒｅｏｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ的合成；在步骤２）所得产物中引入磺酰基作为离去基团，采用离子液体进行反应处理；４）最终产物的分离。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭启勇，辛军，
申请(专利权)人：郭启勇，中国医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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