本发明专利技术包含多晶体型ＥＰ－０１３４２０：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅰａ型、和一水合、非晶态ＥＰ－０１３４２０，这些类型具有不同的物理性质。本发明专利技术的另一个实施方案中，提供了制备纯净物中或混合形式中不同多晶型的方法。本发明专利技术也提供了药物组合物、包括多晶型和非晶态的制剂和通过给需要治疗的受体服用药物组合来治疗细菌感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于多晶型6-11双环酮内酯衍生物，称为EP-13420。
技术介绍
大环内酯类抗生素起到治疗的重要作用，特别是当新的病原体出现时。结构的差异是指内酯环的大小和糖的数量和性质(指中性的或碱性的)。大环内酯物按照内酯环的大小(12、14、15或16个原子)分类。大环内酯类抗生素家族(14-，15-和16-元环衍生物)显示了宽范围的特性(抗菌谱、副作用和生物药效率)。普遍使用的大环内酯物是红霉素、克拉霉素、和阿奇霉素。具有代替3-克拉定糖的3-氧代基的大环内酯物是周知的酮内酯类并且已经显示了对革兰氏阴性菌和抗革兰阳性菌大环内酯物活性增强。查找对MLSB-耐药菌株(MLSB＝Macrolides-Lincosamides-type B Streptogramines)有效，同时保持大环内酯物的稳定性、耐受性和药物动力学的总体特征的大环内酯类化合物，已经成为主要目标。给定的药剂物质或API的多晶型，独自使用或按配方制成药剂产物(已知的最终药剂形式或成品药剂形式)，对如药剂物质的溶解度、稳定性、流动性、fractability和可压缩性的影响是制药
中公知的(参见，如Knapman，K.Modem DrugDiscoveries 53(2000年3月))。单一药剂物质中不同多晶型对相关药物产品的安全和功效的潜在影响是如此重要以至于美国食品和药物管理局(FDA)要求每个药物生产商至少控制其合成过程使出现的不同相关多晶型物的百分比必须得到控制并在各批次中和在美国食品药品管理局审批的药物/产品的规格内保持一致。专利技术概述本专利技术是关于具有如下通式的多晶型EP-13420。 本专利技术包括多晶型I型、II型、Ia型、和非晶态和一水合EP-13420，它们具有不同的物理性质。在本专利技术的另一个实施方案中，提供了制备纯净物中或混合物中不同多晶型的方法。按照本专利技术的方法制备的盐和多晶型物包含EP 13420苹果酸盐、溴化氢、L-酒石酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、DL扁桃酸盐、乳清酸盐、S-扁桃酸盐、水杨酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、氯化氢、丙二酸。本专利技术也提供了药物组合和药物制剂，该药物制剂包括多晶型EP-13420、非晶态EP-13420和一水合EP-13420。本专利技术的药物制剂用在细菌或原生动物感染和炎症中，该药物制剂包含药片形式、胶囊形式、溶液形式、袋装药形式、或用于悬浮液药剂的粉末形式，该药物制剂包括多晶型EP-13420或其它形式EP-13420和一种或多种药物用赋形剂。附图的简要说明附图说明图1阐述了I型EP-13420的差示扫描量热曲线(DSC)；图2阐述了I型EP-13420的X射线粉末衍射(XRD)图像；图3阐述了II型EP-13420的差示扫描量热曲线；图4阐述了II型EP-13420的X射线粉末衍射(XRD)图像；图5阐述了Ia型EP-13420的差示扫描量热曲线；图6阐述了Ia型EP-13420的X射线粉末衍射(XRD)图像；图7阐述了非晶态EP-13420的差示扫描量热曲线；并且图8阐述了非晶态EP-13420的X射线粉末衍射图像。图9是I型EP-13420的扫描电镜图像。图10A和10B分别是I型EP-13420和一水合EP-13420的晶体结构示意图。图11A、11B、11C是II型EP-13420扫描电镜图像。图12是Ia型EP-13420的扫描电镜图像。专利技术详述本专利技术关于I型EP-13420、II型EP-13420、Ia型EP-13420、一水合EP-13420和非晶态EP-13420，和其制备过程，和使用上述多晶型EP-13420和非晶态EP-13420来治疗受体细菌感染的方法。本专利技术的多晶型和非晶态使用下面讨论的差示扫描量热曲线(DSC)和X射线粉末衍射(XRD)进行表征。这些技术的任一种表征都揭示了每个多晶型的特征峰，是否在纯净态或不是纯净态。例如，纯净I型，当用XRD进行分析时，提供了特殊范围的峰。纯净I型与含有I型EP-13420和多晶型EP-13420混合物的样品的这些显著性峰将在XRD分析中出现。图1显示了II型EP-13420的DSC曲线，该DSC曲线提供了在173℃时的吸收峰(在167℃开始)。图2显示了I型EP-13420的XRD图像，显著性峰值列在表1中。图3显示了II型EP-13420的DSC曲线，该DSC曲线提供了约163℃时的吸收峰(约158℃时开始)。图4显示了II型EP-13420的XRD图像，显著性峰值列在表2中。图5显示了Ia型EP-13420的DSC曲线，该DSC曲线提供了在169℃时的吸收峰(在164℃开始)。图6显示了Ia型EP-13420的XRD图像，显著性峰值列在表3中。图7显示了非晶态EP-13420的DSC曲线，该DSC曲线提供了在170℃时的吸收峰(在159℃开始)。图8显示了非晶态EP-13420的XRD图像。本
工作人员都知道由于X射线衍射中的优选定位会产生晶型尺寸改变，和仪器和该仪器刻度的改变。当改变的量达到约20％时，能看出上述优选图像。表1I型EP-13420的X射线粉末衍射 表2II型EP-13420的X射线粉末衍射 表3Ia型EP-13420的X射线粉末衍射 1vs＝非常强(I＞50％)；s＝强(I＞20％)；m＝中等(20％＞I＞8％)；w＝弱(8％＞I＞4％)；vw＝非常弱(I＜4％)。表1中显示的XRD峰说明I型的显著性峰位于约为6.1、7.7、9.3、9.8、11.1、12.2、13.0、14.3、14.5、15.1、15.5、16.9、17.8、19.4、19.8、20.5、20.8、21.4、23.2、24.4、24.9、25.6、27.9、28.3、29.0、30.0、32.8、33.2、34.1、35.7、37.7、38.1、38.9、和40.4°的2θ角处。对于II型，表2中说明的显著性XRD峰位于约为6.1、9.3、9.、12.2、13.0、14.6、15.5、16.3、17.0、17.8、18.7、19.9、20.8、21.6、23.1、24.0、25.5、27.9、30.1、32.8、33.3、和38.0°的2θ角处。对于Ia型，表3中说明的显著性XRD峰典型地位于约为6.1、7.7、9.3、9.7、11.1、11.8、12.2、13.0、13.2、14.2、14.6、14.9、15.5、16.3、16.9、17.8、18.7、19.4、19.8、20.4、20.8、21.4、21.7、23.1、24.0、24.4、25.4、27.8、28.3、30.0、32.8、33.2、34.0、35.7、38.0、40.6、和44.7°的2θ角处。更优选地，本专利技术的多晶型采用对应于每种形式的强XRD峰的2θ角进行表征。I型的强XRD特征峰位于约6.1、13.0、14.3、14.5、15.1、15.5、16.9、17.8、18.8、19.4、19.8、20.5、20.8、21.4、23.2、24.4、24.9、27.9、28.3、30.0、32.8、和33.2°的2θ角处。II型的强XRD特征本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多晶型ＥＰ－１３４２０，指定的Ⅰ型ＥＰ－１３４２０，具有至少一个强吸收峰位于２θ角选自１４．３、１４．５、１５．１、１８．８、２０．５、２３．２、２４．９、２５．６、２９．０、３４．１、３７．７、３８．１、３８．９、和４０．４°的Ｘ射线衍射图。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐大同，许国友，盖永华，王喆，柯日新，李惠寅，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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