本发明专利技术提供了免疫调节性多核苷酸以及施用免疫调节性多核苷酸对个体进行免疫调节的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及免疫免疫调节性多核苷酸。其还涉及施用多核苷酸以调节免疫应答。
技术介绍
免疫一般分为先天免疫或适应性免疫。先天免疫应答一般在受到感染时立刻发生以提供对感染性疾病的早期屏障，而适应性免疫应答发生较晚，伴有抗原特异性效应细胞的产生以及长期的保护免疫。先天免疫应答不产生持久的保护性免疫，但是似乎在随后提高适应性免疫应答中起作用。先天免疫使用种系编码的受体来识别许多病原体的共有特征并且活化导致效应分子表达的信号转导事件。这些效应分子中的一些分子最终诱导出适应性免疫应答。已知Toll样受体(TLR)家族与先天免疫应答信号转导有关，并且已经鉴定出了几种哺乳动物TLR的微生物配体。例如TLR2与胎聚糖、细菌脂肽和某些类型的脂多糖(LPS)相互作用，TLR3与双链RNA相互作用，TLR4与LPS相互作用并且TLR-5与细菌鞭毛蛋白相互作用。参见例如Poltorak等人，(1998)Science 2822085-2088；Akira等人，(2003)Immunol.Lett.8585-95；Alexopoulou等人，(2001)Nature413732-738；Hayashi等人，(2001)Nature 4101099-1103。TLR-7由鸟苷类似物、小的抗病毒化合物如咪唑喹啉、咪喹莫特和R-848以及单链RNA活化。TLR-8也由R-848和单链病毒RNA活化。参见例如Lee等人，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1006646-6651；Hemmi等人，(2002)Nat.Immunol.3196-200；Jurk等人，(2002)Nat.Immunol.3499；Heil等人，(2004)Science 3031526-1529；Diebold等人，(2004)Science 3031529-1531。已经证明，TLR-9识别免疫刺激性核酸分子，如细菌DNA和包含5′-CG-3′序列的免疫刺激性DNA。参见例如Hemmi等人，(2000)Nature408740-745；Bauer等人，(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 989237-9242；Takeshita等人，(2001)J.Immunol.1673555-3558。此外，某些TLR(例如TLR-1、TLR-2和TLR-6)可以异源二聚体化、与它们的微生物配体相互作用并且导致细胞活化，从而扩大了TLR家族的配体库。Ozinsky等人，(2000)J.EndotoX1n Res.6393-396；Ozinsky等人，(2000)Proc.Natl.Acad.Sci USA 9713766-13771。免疫刺激性核酸(ISNA)分子，如细菌DNA或者包含非甲基化5′-CG-3′序列的多核苷酸，可以刺激先天免疫应答如细胞因子产生以及树突状细胞和巨噬细胞活化，然后导致产生Th1型免疫应答。免疫刺激性核酸分子通过与哺乳动物TLR9受体相互作用并通过其进行信号传导而刺激免疫应答。Hemmi等人，(2000)，同上。哺乳动物DNA通常不具有免疫刺激活性，这显然是因为其中CG序列出现频率低并且大多数CG序列具有甲基化的胞嘧啶。因此看来，哺乳动物免疫系统的细胞通过TLR9受体将细菌DNA与自身DNA区别开来。免疫刺激性核酸分子参与关节炎的病理发生。已经证明，免疫刺激性核酸在自身反应性B细胞(例如产生称作类风湿因子(RF)的一类自身抗体的那些细胞)的活化中起作用。因此看来，此类免疫刺激性核酸在系统自身免疫中起作用。此外，免疫刺激性核酸可以增强LPS的毒性并且导致施用基因治疗用载体时出现副作用。参见例如Deng等人，(1999)Nature Med.5702-705，Leadbetter等人，(2002)Nature 416603-607，Cowdery等人，(1996)J.Immunol.1564570-4575，美国专利号6,225,292。在这里仍然需要鉴定出控制有害的免疫活化包括有害的先天免疫应答活化的策略。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物在此全部引入作为参考。专利技术公开本专利技术涉及免疫调节性多核苷酸以及使用这些多核苷酸抑制个体中免疫应答的方法，特别是抑制人中免疫应答的方法。在一个方面，本专利技术提供了免疫调节性多核苷酸(IRP)。在某些实施方案中，本专利技术包括包含任意本文所述免疫调节性多核苷酸的组合物。组合物还包括例如可药用赋形剂或者任意多种其他成分。在另一个方面，本专利技术提供了免疫调节性化合物(IRC)。在某些实施方案中，本专利技术包括包含任意本文所述免疫调节性化合物的组合物。组合物还包括例如可药用赋形剂或者任意多种其他成分。在另一个方面，本专利技术提供了抑制免疫应答的方法，包括将免疫系统的细胞与包含免疫调节性序列(IRS)的多核苷酸接触，其中细胞与有效量的多核苷酸接触以抑制促成免疫应答的细胞产生应答。在另一个方面，本专利技术提供了调节个体中免疫应答的方法，包括向个体施用足以调节所述个体中免疫应答之数量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物。根据本专利技术方法，可以在个体(包括患有与先天免疫应答有害活化相关疾病的个体)中实现免疫调节。在另一个方面，本专利技术提供了抑制个体中TLR7/8依赖性先天免疫应答的方法，包括向个体施用足以抑制所述个体中TLR7/8依赖性细胞因子产生之数量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物，其中IRP或IRC包含TLR7/8类的IRS。在另一个方面，本专利技术提供了抑制个体中TLR9依赖性先天免疫应答的方法，包括向个体施用足以抑制所述个体中TLR9依赖性细胞因子产生之数量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物，其中IRP或IRC包含TLR9类的IRS。在另一个方面，本专利技术提供了抑制个体中TLR9依赖性先天免疫应答和TLR7/8依赖性先天免疫应答的方法，包括向个体施用足以抑制所述个体中TLR9依赖性细胞因子产生和TLR7/8依赖性细胞因子产生之数量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物，其中IRP或IRC包含TLR7/8/9类的IRS。在另一个方面，本专利技术提供了改善自身免疫病的一种或多种症状的方法，包括向患有自身免疫病的的个体施用有效量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物。按照本专利技术施用免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物改善了包括SLE和类风湿性关节炎在内的自身免疫病的一种或多种症状。在某些实施方案中，有效抑制SLE症状的免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物包含TLR7/8类或TLR9类或TLR7/8/9类的免疫调节性序列。在另一个方面，本专利技术提供了防止或延缓自身免疫病发展的方法，包括向处于发展成自身免疫病危险中的个体施用有效量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物。按照本专利技术施用免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物防止或延缓了自身免疫病的发展。在另一个方面，本专利技术提供了改善炎性疾病或失调的一种或多种症状的方法，包括向患有炎性疾病或失调的个体施用有效量的本专利技术免疫调节性多核苷酸或免疫调节性化合物。按照本专利技术施用免疫调节性多核苷酸改善了炎性疾病或失调的一种或多种症状。在某些实施方案中，本专利技术组合物有效改善了慢性炎性疾病或失调的症状。在另一个方面，本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含式Ｘ↓［１］ＧＧＧＧＸ↓［２］Ｘ↓［３］（ＳＥＱＩＤＮＯ：＿）核苷酸序列的寡核苷酸，其中Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］是核苷酸，其前提条件是如果Ｘ↓［１］＝Ｃ或Ａ，则Ｘ↓［２］Ｘ↓［３］不是ＡＡ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F巴拉特，RL考夫曼，
申请(专利权)人：戴纳瓦克斯技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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