本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物：和它们在治疗细菌感染中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的杂环，它们的药物组合物和使用方法。此外，本专利技术涉及治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染。
技术介绍
国际微生物团体连续表达了严重关注，即细菌抗药性的进化会导致目前对细菌菌株有效的抗菌剂无效。通常细菌`原体可分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体，同时具有对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的有效活性的抗生素化合物通常称为具有广谱活性。革兰氏阴性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分支杆菌是尤其重要的，因为一旦建立，抗药性菌株的发展难以治疗和由宿主环境中去除。该菌株的实例是耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧苯青霉素的凝固酵素阴性葡萄球菌(MRCNS)、抗青霉素肺炎链球菌和多抗药性屎肠球菌。用于治疗该耐革兰氏病原体的最新手段的优选临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，与各种毒性相关联，包括肾脏毒性。此外，并且是最重要的，耐万古霉素和其它糖肽的抗生素也正在出现。此耐药性以稳定的速率增加使得这些药物在治疗革兰氏阳性病原体中不太有效。并且存在对药物，例如用于治疗上述由革兰氏阴性菌株，包括流感嗜血菌(H.Influenzae)和粘膜炎微球菌(M.catarrhalis)引起的上呼吸道感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的增加的耐药性。因此，为克服广泛传播的多抗药性微生物的威胁，人们持续需要开发新的抗菌素，尤其是具有新作用机理和/或包含新药效基团的药物。脱氧核糖酸(DNA)连接酶在双链DNA中催化在相邻3’-OH和5’-磷酸酯末端间的单链断裂处形成磷酸二酯连接(Lehman 1974.Science 186790-797)。该活性在连接Okazaki片段的DNA复制中起必不可少的作用，DNA连接酶还在损伤的DNA修复和重组中发挥作用(Wilkinson 2001.Molecular Microbiology 401241-1248)。有关描述在大肠埃希氏菌的DNA连接酶基团(HgA)中的条件致死突变的早期报导支持该酶的本质(Dermody等，1979.Journal ofBacteriology 139701-704)。随后是鼠伤寒沙门氏菌、枯草芽胞杆菌和金黄色葡萄球菌的DNA连接酶温敏或分离突变体的分离和表征(Park等1989.Journal of Bacteriology 1712173-2180，Kaczmarek等，2001.Journal of Bacteriology 1833016-3024，Petit和Ehrlich.2000.Nucleic Acids Research 284642-4648)。在所有种类中，DNA连接酶显示是本质的。DNA连接酶家族可分成两个种类需要ATP进行腺苷酸化的种类(真核细胞、病毒和噬菌体)和需要NAD+进行腺苷酸化的种类(烟碱腺嘌呤二核苷酸)，它们包括所有已知的细菌DNA连接酶(Wilkinson2001，supra)。真核细胞、噬菌体和病毒DNA与来自由酶的中心辅因子结合核中的保存KXDG基元分离的原核细胞的DNA连接酶相比显示较少的序列同源性。氨基酸序列对比清楚地显示NAD依赖的连接酶与ATP依赖的DNA连接酶在系统发育方面是无关的。细菌和其高级生物体的DNA连接酶之间相似性的明显缺乏说明细菌DNA连接酶是开发新抗菌药的好目标。在2003，Broetz-Oesterhelt等(Journal of Biological Chemistry27839435-39442)报导了pyridochromanone为作用模式被证实的细菌DNA连接酶抑制剂的选择性有效种类的第一个实例，该公开说明LigA作为抗菌目标的有证明原则的确认。专利技术概述根据本专利技术，申请人因此发现了化合物，它们是细菌DNA连接酶(LigA)的抑制剂，从而具有用途抗菌剂的能力。因此，本专利技术涉及显示抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们用作药物的用途和它们在制备用于治疗温血动物，例如人类细菌感染的药物中的应用，这些化合物对广谱细菌病原体是有效的。本专利技术人发现某些腺嘌呤衍生物抑制细菌DNA连接酶，从而用作抗菌剂。其中部分腺嘌呤衍生物是用于其它用作的已知化合物，而其余的被认为是新化合物。专利技术详述如上所述，在本专利技术的一项实施方案中，其提供了式I的腺嘌呤衍生物，其抑制细菌DNA连接酶，因此用作抗菌剂。 式I其中A、B和D用于说明具体的环；X选自O和-CH2-；Y选自O、S、-CO-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-SO-和-SO2-或Y和R连接在一起形成杂环，其前提是直接连接环A的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R33取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R34的基团取代；R选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环基、-S(O)pR4、-C(O)R5，和杂环基，其中R可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R”的基团取代；p分别是0、1或2；R1、R2和R3分别独立地选自H、羟基、氰基、叠氮基、C1-10烷基、C3-12碳环基、卤素、-C(O)R5’、-OC(O)R12、-S(O)pR4’、＝N-O-R9、C2-10烯基、C2-10炔基、杂环基、-OR24、NR10R11，或者R1和R2或R2和R3一起形成含有3-6个原子的环，其中R1、R2和R3可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R1’取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R3’的基团取代； R4、R4’和R4”分别独立地选自H、羟基、-NR7R8、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、杂环基和芳基，其中R4、R4’和R4”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R13取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R14的基团取代；R5、R5’、R5”、R12和R12’分别独立地选自H、-NR7’R8’、-OR24’、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R5、R5’、R5”、R12和R12’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R15取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R16的基团取代；R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R7、R7’、R7”、R8、R8’和R8”可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R17取代，和其中如果杂环基包含-NH-基团，所述基团的氮可任选地被选自R18的基团取代；R9和R9’分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，其中R9和R9’可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个R19取代；R10和R11分别独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-OR24’、C3-10环烷基、C3-10环烯基、杂环基和芳基，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅱ化合物。＊＊＊式Ⅱ和其可药用的盐，其中：Ａ、Ｂ和Ｄ用于说明具体的环；Ｘ选自Ｏ和－ＣＨ↓［２］－；Ｙ选自Ｏ、Ｓ、－ＣＯ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＳＯ－和－ＳＯ↓［２］－或Ｙ和Ｒ连接在一起形成杂环，其前提是直接连接环Ａ的杂环基团的原子不是氮原子，其中所述杂环基团可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ↑［３３］取代，和其中如果杂环基包含－ＮＨ－基团，所述基团的氮可任选地被选自Ｒ↑［３４］的基团取代；Ｒ选自Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、Ｃ↓［３－１２］碳环基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］和杂环基，其中Ｒ可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ’取代，和其中如果杂环基包含－ＮＨ－基团，所述基团的氮可任选地被选自Ｒ”的基团取代；ｐ分别是０、１或２；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别独立地选自Ｈ、羟基、氰基、叠氮基、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－１２］碳环基、卤素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５’］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１２］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［４’］、＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［９］、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、杂环基、－ＯＲ↑［２４］、ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成含有３－６个原子的环，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ↑［１’］取代，和其中如果杂环基和／或所述环包含－ＮＨ－基团，所述基团的氮可任选地被选自Ｒ↑［３’］的基团取代；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４’］和Ｒ↑［４”］分别独立地选自Ｈ、羟基、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、杂环基和芳基，其中Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４’］和Ｒ↑［４”］可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ↑［１３］取代，和其中如果杂环基包含－ＮＨ－基团，所述基团的氮可任选地被选自Ｒ↑［１４］的基团取代；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［５”］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１２’］分别独立地选自Ｈ、－ＮＲ↑［７’］Ｒ↑［８’］、－ＯＲ↑［２４’］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３－１０］环烯基、杂环基和芳基，其中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［５”］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１２’］可任选地在一个或多个碳原子上被一个或多个...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M卡弗罗托马斯，M戈拉瓦拉姆，H胡恩哈，H尼，S斯托克斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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