本发明专利技术提供式（Ⅰ）所示的化合物或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐，以及含有该化合物的药物、药物组合物，式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］各自独立地选自氢原子、可被取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、可被取代的Ｃ↓［７］～Ｃ↓［１４］芳烷基及－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；Ｒｘ为可被取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、可被取代的芳基，可被取代的杂芳基、可被取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基、或－ＮＲｅＲｆ；Ａｒ↑［１］为可被取代的芳香族碳环、或可被取代的芳香族杂环；Ｑ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（Ｌ）↓［ｐ］－或－（Ｌ）↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－；ｍ为选自０～２的整数，ｎ为选自１及２的整数，ｐ为选自０及１的整数；Ｌ为－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［５］－，Ａ为可被取代的芳基、或可被取代的杂芳基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作药品的螺缩酮(spiroketal)衍生物、其前体 药物及它们的药理学上可容许的盐。本专利技术特别涉及由于能抑制Na+-葡萄糖共输送体2 (SGLT2)而可用作胰岛素依赖性糖尿病(l型糖尿 病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性并 发症、肥胖症等起因于高血糖症的疾病的预防或治疗剂的螺缩酮衍生 物、其前体药物及它们的盐。
技术介绍
由于饮食的欧美化、长期运动不足等，近年来糖尿病患者正在增 加。在糖尿病患者中，可观察到长期高血糖导致的胰岛素分泌降低及 对胰岛素敏感性的降低，这又进一步使血糖值升高，从而引起症状恶 化。目前，作为糖尿病的治疗药，使用双胍药物、磺酰脲药物、糖苷 酶抑制剂、胰岛素抗性改善药物等。但是，据报导双胍药物有乳酸酸 中毒的副作用，磺酰脲药物有低血糖的副作用，糖苷酶抑制剂有腹泻 的副作用等，现在还极其需要具有与这些药物不同的新的作用机理的 糖尿病治疗药物的开发。据报导，属于天然葡萄糖衍生物的根皮苷会抑制存在于肾脏的近 位肾小管的Sl位置的钠依赖性葡萄糖共输送体2 (SGLT2)，从而抑 制了肾脏对过剩葡萄糖的再吸收，促进了葡萄糖排泄，显示出降血糖 的作用(参见非专利文献l)。由此至今，人们在大量进行基于SGLT2 抑制的糖尿病治疗药物的研究。例如，日本特开2000-080041号公报(专利文献1)、国际公开 第01/068660号(专利文献2)、国际公开笫04/007517号(专利文 献3)等文献中报导了用作SGLT2抑制剂的化合物。但是，对于根皮 苷及上述专利申请中记载的化合物来说，如果进行口服，则容易因小肠中存在的糖苷酶而发生水解，存在着药理作用很快消失的问题。另 外，在采用根皮苷的情况下，据报导作为糖苷配基部分的根皮素会强 烈地抑制促进扩散型糖输送体，例如对大鼠静脉进行根皮素用药时，具有降低脑内葡萄糖浓度的不良影响(例如参见非专利文献2)。因此，为了防止这种分解和提高吸收效率，人们正在尝试对化合 物进行前体药物化。但是，在进行前体药物用药的情况下，希望其在 器官内或器官附近确实地代谢为活性化合物，但是生物体中存在各种 各样的代谢酶，且个体间差异大，往往难以实现稳定的作用。另外， 还尝试了将甙鍵转变为碳-碳键(参见专利文献4~8)，但是在包括 活性及代谢稳定性等方面在内的药物特性上，还需要进一步提高。专利文献l:日本特开2000-080041号公报专利文献2:国际公开笫01/068660号小册子专利文献3:国际公开第04/007517号小册子专利文献4:美国专利申请公开第2001/041674号专利文献5:美国专利申请公开第2002/137903号专利文献6:国际公开第01/027128号小册子专利文献7:国际公开第02/083066号小册子专利文献8:国际公开第04/013118号小册子非专利文献1: J. Clin. Invest.，第93巻，第397页，1994年非专利文献2: Stroke,第14巻，第388页，1983年
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有优选药物特性的螺缩酮衍生物。本专利技术 的目的特别是提供具有降血糖作用，而且具有药效持续性、代谢稳定 性或安全性等作为药物优选的特性的螺缩酮衍生物。本专利技术的目的还 在于提供可用于胰島素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰鸟素依赖 性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等起因于 高血糖症的疾病的预防或治疗的药物组合物。为了达到上述目的，本专利技术人进行了深入研究，结果发现式(I)所示的螺缩酮衍生物具有优异的SGLT2抑制活性，从而完成了本专利技术。 即，本专利技术的一个方面是提供式(I)所示的化合物或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。本专利技术的另一方面提供式(Ia)所示的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。此处，A—优选为苯环或噻吩环(这些基团可分别被1个以上的 Rb取代)。另外，m优选为1。 n优选为1。而且，R1、 R2、 V及114各 自独立地为选自氢原子及-C(-O)Rx的基团，Rx优选为可被l个以上 Ra取代的d ~匚烷基、或可被1个以上Ra取代的d ~ (^烷氧基。另外，在A—上，优选在距离与取代葡糖醇基直接键合的环原子 两个原子的环原子上结合取代基-(CH2)m-A的取代形式，例如，Ar1 为苯环时，优选间位取代物，另外，A—为吡咬环时，优选2，4取代、 3，5取代，或2，6取代。Ar]为噻吩环时，优选2， 5取代或3， 5取代。 还有，取代葡糖醇基(glucitol group)及取代基-(CH上-A可以与 氮原子结合。本专利技术的另一方面提供式(Ib)表示的化合物。(lb)该化合物可用作例如式(I)所示的本专利技术化合物的合成中间体。 此处，酰基是用RCO-表示的基团的一般名称，例如包括甲酰基、d~ C6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、芳基羰基(例如，苯甲酰 基、萘甲酰基等)、C7-C"芳烷基羰基(例如，千基羰基等)等。本专利技术的又一方面提供药物组合物，其中包括被用作Na+-葡萄糖 共输送体抑制剂的上迷式(I)或(Ia)的化合物、或其前体药物或它 们的药理学上可容许的盐。本专利技术的再一个方面是提供药物组合物，该组合物被用于糖尿病 (例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿 病(2型糖尿病))、或高血糖症、或由它们引起的糖尿病并发症、 肥胖症的预防或治疗，含有上述式(I)或(Ia )的化合物、或其前体 药物或它们的药理学上可容许的盐。本专利技术的另一方面提供糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1 型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病))、或高血糖症、或由它们引起的糖尿病并发症、肥胖症的预防或治疗方法，其包含采用有效治疗量的上述式(I)或(Ia)的化合物、或其前体药物或它们 的药理学上可容许的盐对患者用药。对于上述式(I)及(la )，在R1、 R2、 r及r表示的基团中，包含例如氢原子、C广C6烷基、d C6烷氧基d C6烷基、C7 Cn芳烷基、 d-Ce烷基羰基、CCn芳烷基羰基、C,C6烷氧羰基、CCH芳烷氧羰基。这些基团可以分别独立地被选自卣素原子、羟基、d C6烷氧 基、C] C6烷基羰基、羧基、氨基及取代氨基的一个以上取代基取代， 优选被选自氢原子及d C6烷基羰基的一个以上取代基取代。特别优 选R1、 R2、 R3及R4为氢原子。在上述式(I)及(Ia)中，A—可以被例如相同或不同的1~4个 取代基取代，例如可以被分别独立地选自囟素原子；羟基；CC6烷 基、C广Cs环烷基、C广C6烷氧基及C广C6烷硫基(以上四种基团还可 以被选自卣素原子、羟基及氨基的1~4个取代基取代)；曱撑二氧基； 氰基；d Ce烷基磺酰基；d C6烷基磺酰基氨基；硝基；羧基；取代 氨基；4~6元杂环基的1~4个取代基取代。在A—表示的基团中，芳香族碳环优选为碳数为5 ~ 6的芳香族碳 环，例如包括苯环等。芳香族杂环优选为5~6元的芳香族杂环基，例 如包括吡咯环、^:吩环、吹喃环、吡啶环、瘗唑环、异^唑环、吡唑 环、丐l唑环、"恶本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］及Ｒ↑［４］各自独立地选自氢原子、可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、可被１个以上Ｒｂ取代的Ｃ↓［７］～Ｃ↓［１４］芳烷基及－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；Ｒｘ为可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、可被１个以上Ｒｂ取代的芳基，可被１个以上Ｒｂ取代的杂芳基、可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基、或－ＮＲｅＲｆ；Ａｒ↑［１］为可被１个以上Ｒｂ取代的芳香族碳环、或可被１个以上Ｒｂ取代的芳香族杂环；Ｑ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（Ｌ）↓［ｐ］－或－（Ｌ）↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－；ｍ为选自０～２的整数，ｎ为选自１及２的整数，ｐ为选自０及１的整数；Ｌ为－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ↑［５］－，Ｒ↑［５］选自氢原子、可被１个以上Ｒａ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、及－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；Ａ为可被１个以上Ｒｂ取代的芳基、或可被１个以上Ｒｂ取代的杂芳基，该芳基及杂芳基还可以与芳香族碳环或芳香族杂环缩合成稠合环；Ｒａ各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基、可被１个以上Ｒｄ取代的芳基、可被１个以上Ｒｄ取代的芳氧基、可被１个以上Ｒｄ取代的杂芳基、可被１个以上Ｒｄ取代的杂芳氧基、巯基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷硫基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基磺酰基、－ＮＲｆＲｇ、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧羰基、及可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基羰基，Ｒｂ各自独立地选自可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］烯基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］炔基、可被１个以上Ｒｄ取代的Ｃ↓［７］～Ｃ↓［１４］芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷氧基、可被１个以上Ｒｄ取代的芳基、可被１个以上Ｒｄ取代的芳氧基、可被１个以上Ｒｄ取代的杂芳基、可被１个以上Ｒｄ取代的杂芳氧基、巯基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷硫基、可被１个以上Ｒｃ取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：小林孝光，佐藤勉，西本昌弘，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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