本发明专利技术发现了在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使羟基衍生物与硫酰氟（ＳＯ↓［２］Ｆ↓［２］）反应可以生产氟代衍生物。按照本发明专利技术的生产方法，不必使用在工业应用中不优选的全氟链烷磺酰氟，以及即使以大规模也可以有利地生产光学活性氟代衍生物，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体，特别是４－氟脯氨酸衍生物、２’－脱氧－２’－氟尿苷衍生物、光学活性α－氟代羧酸酯衍生物等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用硫酰氟的适合于大规模生产的工业氟化反应。具体地，本专利技术涉及光学活性，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体，特别是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物、光学活性的α-氟代羧酸酯衍生物等。
技术介绍
作为本专利技术目标的氟化反应归类为脱羟基氟化反应，其中以氟原子取代羟基。作为与本专利技术有关的典型反应实例，可以提到1)在特定的强碱性有机碱如DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的存在下，使具有羟基的底物与全氟链烷磺酰氟、如全氟丁烷磺酰氟反应的方法(专利出版物1和专利出版物2)；2)在有机碱如三乙胺以及“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”如三乙胺三(氟化氢)络合物的存在下，使具有羟基的底物与全氟丁烷磺酰氟反应的方法(非专利出版物1)；和3)在有机碱如三乙胺的存在下使3’，5’-羟基受保护形式的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶与三氟甲烷磺酰化试剂、如三氟甲烷磺酰氟反应以将它转化成2’-三氟甲烷磺酸酯(triflate)，接着与含有“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”如三乙胺三(氟化氢)络合物的氟化剂反应的方法(专利出版物3)。此外，报道了4)使羟基转化成氟代硫酸酯接着用氟阴离子置换的方法(非专利出版物2)。 专利出版物1美国专利第5760255号说明书专利出版物2美国专利第6248889号说明书专利出版物3国际公布第2004/089968号小册子(特开2004-323518号公报)非专利出版物1Organic Letters(美国)，2004，卷6，第9号，第1465-1468页非专利出版物2Tetrahedron Letters(英国)，1996，卷37，第1号，第17-20页
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供工业氟化方法。在专利出版物1和专利出版物2的方法中，必须使用在工业应用中并不优选的长链全氟链烷磺酰氟以及高价的特定有机碱。在采用全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟链烷磺酸以有机碱的盐形式作为副产物化学计量地产生。因此，在进行工业规模的反应中该酸的废物处理是个大问题。特别地，碳数为4或更大的长链全氟链烷磺酸衍生物被指出在环境中长期存留且具有毒性，因此其工业应用受到限制(例如，参见FARUMASHIA卷40，第2期，2004，关于全氟辛烷磺酸衍生物)。另外在非专利出版物1的方法中，存在与使用长链全氟丁烷磺酰氟的类似问题。另一方面，专利出版物3的方法是能够避免在环境中长期存留和毒性问题的优良方法，因为它使用碳数为1的三氟甲烷磺酰氟。然而，与全氟丁烷磺酰氟和全氟辛烷磺酰氟相比，三氟甲烷磺酰氟的工业产量有限。因此，它的大量获得不一定容易。非专利出版物2的方法不是直接的氟化反应(参见流程附图说明图1)，因为它需要通过咪唑硫酸酯以便将羟基衍生物转化成氟代硫酸酯。 流程图1 根据非专利出版物1，其中公开了当使用包含三氟甲烷磺酸酐、三乙胺三(氟化氢)络合物和三乙胺的脱羟基氟化剂时，在反应体系中形成气态的三氟甲烷磺酰氟(沸点-21℃)，由此无法实现底物羟基的有效三氟甲烷磺酰化，而且公开了具有高沸点(64℃)全氟丁烷磺酰氟的组合(全氟丁烷磺酰氟、三乙胺三(氟化氢)络合物和三乙胺)是优选的。该叙述清楚地表明低沸点的三氟甲烷磺酰氟并不优选作为脱羟基氟化剂的全氟链烷磺酰氟。本专利技术中所用的硫酰氟具有更低的沸点(-49.7℃)。因而，完全不清楚是否能够优选用作脱羟基氟化剂。 如同以上提及的那样，强烈需要在工业操作中容易的新的氟化反应，以生产由后述式表示的氟代衍生物。 在本申请之前，本申请人已经提交了特愿2004-130375号公报、特愿2004-184099号公报、特愿2004-215526号公报、特愿2004-237883号公报。在这些申请中，本专利技术人已经阐明，在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使特定的羟基衍生物与三氟甲烷磺酰氟反应，能够以良好的收率生产氟代衍生物。然而，类似于专利出版物3的方法，这些申请的方法中的每一种都使用三氟甲烷磺酰氟。因此，从工业稳定供应的观点来看，一直需要开发新的氟化反应代替该方法。 从以上观点，本专利技术人已经进行了热切的研究以寻找在工业操作中容易的新的氟化反应。结果，我们已经取得以下发现广泛用作熏蒸剂的硫酰氟(SO2F2)对于使作为本专利技术目标的羟基衍生物经历脱羟基氟化是极其优选的，由此获得该任务的解决方案。也就是说，发现在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使后述式表示的羟基衍生物与硫酰氟反应，能够以良好的收率生产由后述式表示的氟代衍生物。未有报道将硫酰氟用作脱羟基氟化剂。 在本专利技术的方法中，可以在一个反应容器中连续进行氟代磺酰化和氟取代而不分离作为反应中间体的氟代硫酸酯。如流程图2所示，本专利技术的特征在于通过使用硫酰氟可以使羟基衍生物转化成氟代硫酸酯，以及可以使在该氟代磺酰化的步骤中作为副产物在反应体系中化学计量地产生的“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”有效地用作氟取代的氟来源。此外，如流程图3所示，还可以使氟代磺酰化在“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下进行。与流程图2所示的方法相比，另外发现能够以高的收率和选择性获得氟代衍生物。 流程图2 将三乙胺(1当量)用作有机碱的实例 流程图3 将三乙胺(1当量)用作有机碱以及将三乙胺三(氟化氢)络合物(1当量)用作“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的实例 在本专利技术中用作脱羟基氟化剂的硫酰氟具有与两个羟基的反应点。然而，在将作为特别有光学活性的羟基衍生物的4-羟基脯氨酸衍生物、1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶、光学活性的α-羟基羧酸酯衍生物和伯醇衍生物用作羟基衍生物的情况下，发现几乎没有产生双取代的硫酸酯(参见流程图4)以及经过目标中的氟代硫酸酯，氟取代良好地进行。我们已经阐明借助于全氟链烷磺酰氟上述问题不会出现，可以优选将硫酰氟用作脱羟基氟化剂。 流程图4 此外，本专利技术人已经发现，在将由与羟基共价结合的碳原子的手性所造成的光学活性化合物用作羟基衍生物的情况下，通过与硫酰氟反应得到的氟代衍生物的立体化学被反转。在该脱羟基氟化反应中，认为氟代磺酰化保持立体化学地进行，随后的氟取代进行而使立体化学反转。伴随着这种立体化学反转的脱羟基氟化反应也已经在专利出版物2的采用全氟链烷磺酰氟的方法中得到公开。然而，在离去能力上氟代硫酸基团远次于全氟链烷磺酸基团。因此，在立体化学控制困难的链状底物、特别是由后述式表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的采用硫酰氟的脱羟基氟化反应中，是否反应以高的不对称转化百分比进行是不清楚的。与此相比，本专利技术人已经发现在非常缓和的反应条件下本专利技术的采用硫酰氟的脱羟基氟化良好地进行，以及通过用作原料底物的由式表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度的映像得到光学纯度非常高的由后述式表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。 此外，通过由后述式表示的4-羟基脯氨酸衍生物以及由后述式表示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶经由氟代磺酰化的转化所得到的以及与各自的原料底物相应的氟代硫酸酯是否具有足够的离去能力是不清楚的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生产由式［２］表示的氟代衍生物的方法， ［化学式３４］ ＊＊＊ ［２］ 其通过在有机碱的存在下使由式［１］表示的羟基衍生物与硫酰氟（ＳＯ↓［２］Ｆ↓［２］）反应来产生， ［化学式３３］ ＊＊＊ ［１］ 在式［１］和式［２］中，Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢原子、烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：石井章央，大塚隆史，安本学，鹤田英之，伊野宫宪人，植田浩司，茂木香织，
申请(专利权)人：中央硝子株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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