生产甲基钴胺的方法技术

本发明专利技术涉及一种生产甲基钴胺的新方法，该方法包括在还原剂的存在下用碳酸二甲酯对氰钴胺或羟钴胺进行的甲基化反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种生产甲基钴胺(I)的新方法，所述甲基钴胺(I) 是一种在甲硫氨酸的生物合成中有用的并且被广泛应用于处理外周神经系统疾病的药物中的辅酶型维生素B12。
技术介绍
日本专利45038059公开了在铁盐的存在下通过用碘甲烷和硼氢 化钠对氰钴胺(II )进行的还原甲基化来制备甲基钴胺(I )， 所得到的氰离子被除去。德国专利2,058, 892 (Offen.)公开了通过经由对曱苯磺酸曱酯 对用硼氢化钠还原的氰钴胺进行的曱基化反应来制备曱基钴胺(I)。 该反应在与氰离子生成稳定络合物的金属盐(铜或铁)的存在下且在 不存在氧和光的条件下发生。德国专利2， 149， 150 ( Offen.)公开了通过用碘化甲基汞对羟钴胺(II)的曱基化反应来制备 甲基钴胺(I)。德国专利2,255,203 (Offen.)公开了通过在催化该反应的钴盐 的存在下经由草酸单甲酯和粉末化的Zn对羟钴胺(III)的曱基化反 应和还原反应来制备甲基钴胺(I)。德国专利2,434,967 (Offen.)公开了通过在催化该反应的钴盐 的存在下经由酸式草酸甲酯和粉末化的Zn对氰钴胺(II)的甲基化反 应和还原反应来制备甲基钴胺U)的方法。比利时专利889， 787公开了通过用硼氢化钠还原氰钴胺(II)之 后用碘曱烷进行甲基化反应来制备甲基钴胺(I);该反应在醛的存在 下发生以掩蔽释放出的氰离子。欧洲专利1236737公开了通过在铁或钴盐的存在下经由硼氢化钠 和三甲基锍或三甲基氧化锍卣化物对氰钴胺或幾钴胺的还原曱基化反 应来制备曱基钴胺。由于使用了不能通过商购得到的试剂(草酸单酯、甲基六氟硅酸 氨)或有毒试剂(碘曱烷、对曱苯磺酸甲酯)或对环境不友好的试剂 (碘化曱基汞)，所有这些方法都有几种缺点。采用三曱基锍或三甲基氧化锍卤化物的甲基化反应产生作为副产 物的有毒且发臭的二甲基硫。副产物二甲亚砜的生成也会发生，该副 产物尽管是无毒的，但由于它的高溶解度和高沸点(189'C )而不容易 从水相中除去。总之，当前还无法得到釆用无毒的和/或环境友好的曱基化试剂来 生产曱基钴胺的工业方法。专利技术描述本专利技术提供了一种生产曱基钴胺U)的新方法，该方法包括使用 碳酸二甲酯(IV)(—种无毒的且环境友好的试剂)作为甲基化试剂。<formula>see original document page 4</formula>近年来，在有机化学中、特别是在所谓的绿色或可持续化学领域 中，已经兴起以碳酸二曱酯作为曱基化试剂。碳酸二甲酯的优点是它 的无害性、低商业成本以及仅生成副产物二氧化碳和曱醇。然而，由于碳酸二甲酯在水中的低劣反应性和不溶性，它通常需 要无水的和剧烈的条件。工作条件通常是在高温下和在强碱性介质中。在本专利技术中，尽管碳酸二曱酯是不溶于水的试剂(Merck Index, 13th Edition, #6065 ),但已经证明它是通过氰钴胺(II)或羟钴胺 (III )的还原反应得到的钴胺(V还原型(B12s)的优异的曱基化试剂。 这也是为什么人们知道所谓的超亲核B12s阴离子是有机化学中最有力 的亲冲亥试齐寸之一 (N.N. Greenwood and A. Earnshaw, Chemistry of the elements, Pergamon Press,Oxford,England, 1984, pp.1321-1 322 )。事实上，前述的亲核型Co1(B12s)依照下面图示由钴胺B12的还原 反应得到(D. Autisser et al. ， Soc. 尸ra/7ce 1980， part 2， 192 ):<formula>see original document page 5</formula>之后，从B12s对碳酸二甲酯的曱基的亲核攻击获得曱基钴胺。因此，本专利技术的一个主要实施方案是通过氰钴胺(II)或羟钴胺(III )的还原反应和随后用碳酸二曱酯(IV)的甲基化反应来生产曱 基钴胺(I ):<formula>see original document page 5</formula>R R = CN: 氰钴胺 (I)R R = OH: 羟钴胺 (III)R R = CH3:曱基钴胺(I )因此，本专利技术的贡献在于，在非无水的温和条件下用碳酸二甲酯 制备曱基钴胺，所述那些条件允许反应在非常选择性的条件下进行。事实上，所述曱基化反应在还原剂(v)的存在下、在含水的介质、(有或没有有机共溶剂)中、在几乎环境温度下和在微碱性的介质中发生。在这些条件下，以良好的收率和质量得到曱基钴胺。而且，采用 碳酸二曱酯的甲基化反应不生成可能导致安全性、毒性或环境问题的 副产物。碳酸二曱酯的用量可以在从1至25当量的范围内，但优选从3 至15当量。可使用能把Co ( 111 )原子还原成Co ( I )的那些作为还原剂(V )， 特别是氢化物、更特别是硼氢化钠。还原剂(V)的用量不是关键性的，但一般采用4至25当量，优 选10至20当量。反应温度可以在从5至60C范围内，但推荐从20至40C的温度。在氰离子的掩蔽剂的存在下在文献中描述的标准条件下进行所述 反应。使用铁盐(例如硫酸亚铁)和钴盐(例如氯化钴(II))是特 别有效的。氰离子掩蔽剂的用量小，通常在0. 1和1. 0当量之间的范围内， 但优选在0. 2和0. 5当量之间。可通过在前述条件下顺序地或同时地添加还原剂和碳酸二甲酯的 各自的溶液来进行所述反应。在含水的或含水的-有机的介质中进行所述反应。如果使用有机溶 剂，其极性应该足以实现在含水的反应介质中的加溶作用。例如，醇 类、酮类、醚类、酯类、腈类、酰胺类和脲类；优选地醇类和低级酮 类是有用的。优选的溶剂是d-C,醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异 丙醇；酮类例如丙酮和丁酮；醚类例如四氢呋喃和二氧六环；乙腈和 二甲基甲酰胺。反应在没有氧和光的条件下进行以避免曱基钴胺的光氧化降解(R.J. Anderson, et al. ， /0wr/7a/ fZrga/7/c ^7力e/z 2'sfr/ 1992， 437， 227-337)。现在通过下面的非限制性实施例来详细描述本专利技术。实施例1:曱基钴胺(I)在35 - 40。C下、在惰性气氛和红光中，经2小时的时间向搅拌下 的10g( 0. 0074mol )氰钴胺、0. 65g( 0. 0027mol )六水合氯化钴(II )、 6. ( 0. O7511101 )碳酸二曱酯在125瓜1水中的混合物中添加4. 2g(0. llmol )硼氢化钠和0. IN氢氧化钠在25ml水中的溶液。在相 同温度下搅拌4小时后，在IO'C下冷却该混合物，再搅拌3小时，然 后过滤。用200mL丙酮/水(60:40 v/v)处理所得到的固体并过滤。在 减压下浓缩得到的溶液直到除去丙酮。通过500ml非极性树脂(Amber lite XAD-2)色谱处理该水溶液。通过首先用水洗涤直到电导 率恒定、然后用甲醇/水(50:50 v/v)的混合物洗脱甲基钴胺来除去 所有的无机盐。在减压下浓缩含有纯产物的洗脱液，然后用IO体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产甲基钴胺的方法，该方法包括在还原剂的存在下用碳酸二甲酯对氰钴胺或羟钴胺进行的甲基化反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J萨拉里斯，I佩切，X坎普斯，
申请(专利权)人：菲尔若国际公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]