一种制备α－端基异构体富集的２－脱氧－２，２－二氟－Ｄ－呋喃核糖基磺酸酯的方法，所述２－脱氧－２，２－二氟－Ｄ－呋喃核糖基磺酸酯在β核苷如抗癌剂吉西他滨的制备中用作中间体。在没有促进转化的有效量的磺酸盐的情况下，将β－２－脱氧－２，２－二氟－Ｄ－呋喃核糖基磺酸酯加热并且转化为α－２－脱氧－２，２－二氟－Ｄ－呋喃核糖基磺酸酯。另外，可以将２－脱氧－２，２－二氟－Ｄ－呋喃核糖基磺酸酯的α－端基异构体和β－端基异构体的端基异构体混合物溶解于水和溶剂的混合物中，并且加热以制备内半缩醛，所述内半缩醛可以进一步转化为α－端基异构体富集的２－脱氧－２，２－二氟－Ｄ－呋喃核糖基磺酸酯。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯的方法及其制备β核苷 ...的制作方法
本专利技术属于一种制备ot-端基异构体富集的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核 糖基磺酸酯的方法，所述2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯在作为抗癌 剂的(3核苷的制备中可用作中间体。具体而言，本专利技术属于一种将P-2-脱氧 -2, 2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯转化为a-2-脱氧-2, 2-二氟-D-呋喃核糖基磺 酸酯的方法，所述a-2-脱氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖基磺酸酯还可以进一步转 化为所需的(3核苷。2. 相关技术描述用于制备核苷的立体选择性方法包括呋喃糖在端基异构位置的立体 化学反转，因此当(3-核苷是需要的产物时，优选使用适合的ot端基异构体 富集的糖中间体作为在糖基化反应中的底物。例如，已知的物质吉西他滨 是处于(3-构型的核苷，因此，它可以优选通过由在适合的oc-构型糖磺酸酯 中间体上封闭胞嘧啶的SN2置换产生的中心反转而制备。现在已知的技术通过封闭糖内半縮醛与磺化试剂在低温下的反应来 制备oi-端基异构体富集的磺酸酯。需要的a-端基异构体可以以提高的纯度， 但是以低的产率结晶。残留的材料通常是a和P端基异构体的混合物，从中 不能容易地分离富集的(x-端基异构体。在没有回收这种材料并且将它转化 为需要的a增加的端基异构体的有效方法的情况下，a端基异构体的产率低，并且方法的商业可行性是危险的。美国专利5,256,798公开了通过在高温下，在惰性有机溶剂中，用磺酸 的共轭阴离子源(即，磺酸盐)处理(3-端基异构体呋喃核糖基磺酸酯制备01-端基异构体富集的呋喃核糖基磺酸酯的方法。然而，将磺酸的共轭阴离子 溶解在溶剂中的困难和必须除去溶剂以及含水处理(aqueous workup)限制了这种方法的实用性。因此，仍然需要更有效的方法。本专利技术提供一种用于制备(x-端基异构体富集的式(I)的呋喃核糖基甲磺 酸酯的方法，所述方法包括在没有促进(3-端基异构体向a-端基异构体转化的有效量的 磺酸盐的情况下，将式(II)的(3-端基异构体加热以将(3-端基异构体转化为a-端基异构体；其中每一个Y独立地选自 羟基保护基，并且R是烷基、取代的垸基、芳基或取代的芳基。 另外，本专利技术提供一种制备式(III)的内半缩醛的方法，专利技术概述<formula>complex formula see original document page 12</formula>所述方法包括下列步骤a) 将式(I)的a-端基异构体和式(II)的P-端基异构体的混合物溶解于有机溶剂(优选为极性有机溶剂)和水的混合物中；b) 将混合物在高温下加热以引起溶剂分解反应；禾口c) 用水稀释混合物，并且用有机溶剂萃取式(III)的内半縮醛D 可以通过与磺化试剂反应，将式III的内半縮醛转化为呋喃核糖基磺酸酯，优选式(I)的a-端基异构体富集的呋喃核糖基磺酸酯。可以使式I的a-端基异构体与核碱(nucleobase)衍生物反应以制备式(IV) 的(3-端基异构体富集的核苷。<formula>complex formula see original document page 12</formula>其中R'是核碱。参考下列描述和后附权利要求书，本专利技术的这些和其它特征、方面和 优点将变得更好理解。本专利技术的优选实施方案详述如在此所用的，术语"a/β混合物"指式(I)和(II)的2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖的磺酸酯。它表示为重量/重量比或百分比。术语"差向异构表异构化"指式(I)和(II)的磺酸酯的异构化。术语"内半縮醛"指式(in)的2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖。术语"a-富集的"或"a-增加的"混合物指a和卩端基异构体的比率大于 1:1的混合物，并且包含基本上纯的a端基异构体。术语"水解"或"溶剂分解"指磺酸酯被羟基取代以形成内半縮醛。术语"热异构化"指在不加入磺酸盐促进(3-端基异构体转化为a-端基 异构体的情况下，加热a/p混合物以将卩端基异构体转化为a端基异构体。术语"烷基"指直链、环状或支链脂族烃基。术语"低级烷基"指含有至多7个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基或3-甲基戊基。 术语"芳基"指碳环或杂环基团，如苯基、萘基或噻吩基。 术语"低级芳基"指含有6至12个碳原子的芳基，如苯基、取代的苯基、萘基等。在a-端基异构体式(I)和P-端基异构体(II)中的R优选为低级烷基或芳基。术语"取代的"指氢或共同部分被一个或多个基团取代，所述一个或多 个基团为例如氰基、卤素、碳垸氧基(carboalkoxy)、芳基、硝基、垸氧基、 烷基和二垸基氨基。在此所用的核碱(R')对于有机化学家通常是公知的，并且无需讨论它 们的合成。然而，为了用于本专利技术的糖基化方法，根据选择的核碱衍生物 的性质，含有氨基或羟基的核苷衍生物或它们的互变异构等价物优选含有 保护基，如伯氨基保护基(W)和/或羟基保护基(Z)。保护基封闭可能提供卩-或a-端基异构体碳水化合物的竞争反应位点的羟基或氨基。将保护基连接 到与式(I)的a-端基异构体富集的碳水化合物反应的核碱(R')上，随后从其 上除去。在美国专利4,526，988中描述了用于保护核碱衍生物的方法，该美 国专利的全部内容结合在此作为参考。同样，有机化学家可以容易地选择 用于将需要的核碱(R')连接到式(I)或(n)的a或卩碳水化合物上的适合的核 碱衍生物。例如，美国专利5,426,183和4,526，988公开了大量核碱和核碱衍 生物。美国专利5,426,183和4,526，988的全部内容结合在此作为参考。例如，没有保护基的核碱包括下列<formula>complex formula see original document page 14</formula><formula>complex formula see original document page 14</formula><formula>complex formula see original document page 14</formula>其中R,选自氢、烷基、卤素及其衍生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及其衍生物。被保护的核碱包括例如下列<formula>complex formula see original document page 15</formula>其中Z是羟基保护基；W是氨基保护基；R1选自氢、烷基、卤素及其衍 生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及其衍生物。适合的核碱衍生物包括例如下列<formula>complex formula see original document page 16</formula>其中Z是羟基保护基；W是氨基保护基；R,选自氢、烷基、卤素及其衍 生物；并且R2选自氢、烷基、卤素及其衍生物。如在美国专利5，256，798中说明，术语"磺酸盐"指磺酸的共轭阴离子 源，该美国专利的全部内本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于由式（Ⅱ）的呋喃核糖基磺酸酯的β－端基异构体制备式（Ⅰ）的呋喃核糖基磺酸酯的方法， ＊＊＊ 所述方法包括在没有促进所述β－端基异构体向所述α－端基异构体转化的有效量的磺酸盐的情况下，将基本上没有溶剂的β－端基异构体在高温下加热，以将所述β－端基异构体转化为所述α－端基异构体；其中每一个Ｙ独立地选自羟基保护基，并且Ｒ是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治施勒默尔，王龙湖，艾伦刘，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，乔治施勒默尔，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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