脱氧腺苷类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种如式Ⅲ所示的脱氧腺苷类化合物的合成方法，包括如下步骤：温度５０～１２０℃下，溶剂中，将如式Ⅰ所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式Ⅱ所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可；其中，Ｒ为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基。本发明专利技术的方法工艺简单，操作方便，易用于大规模工业化生产，为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的广泛应用提供了新的途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。技术背景近年来，部分糖类化合物用于临床药物的制备，以治疗危害人类健康的 重大疾病，如艾滋病。其中，脱氧腺苷类化合物作为抗艾滋病药物的重要中 间体，在医药工业上具有广泛的应用。目前为止，脱氧腺苷类化合物主要是采用腺苷为起始原料，通过多歩反 应，得到关键中间体卤代的腺苷衍生物，然后脱去卤素、水解得到目标化合 物。文献(Carbohydrate Research, 1974, 32， p339)报道了溴代腺苷在氰化汞 条件下脱溴。该方法中，所用脱溴试剂氰化汞毒性大、对环境污染强，使得 该方法后处理成本高，难以工业化。C. B. Reese (Synthesis, 1983， 304)等人报道了溴代腺苷在Bu3SnH /AIBN 条件下脱溴反应。本方法所用脱溴试剂Bii3SnH毒性火、对环境污染强，后 处理成本高，难以进行工业化生产。C. B. Reese (Synthesis, 1983, 304)等人报道了采用在CH3OH和NH3条件 下进行脱氧腺苷类化合物的水解反应，但此条件需要密封的操作设备，使得 反应及后处理复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种工艺简单，操作方便，易用于大规模工业化生产的合成如式m所示的脱氧腺苷类化合物的方法。本专利技术的方法包括如下步骤温度50 12(TC下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反 应，即可；式I 式II 式III其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环 戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。 本专利技术中，所述的酰化溴代腺苷类化合物(式I )可采用腺苷(式IV)为起始原料，通过如下步骤合成得到，具体步骤见参考实施例1~3:式IV 式V 式I其中，R,为甲基、乙基、丙基或丁基；R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、 丙基、丁基、苯基或苄基。本专利技术中，所述的自由基引发基剂较佳的为偶氮异丁氰(AIBN)或过氧苯 甲酰(BPO);所述的自由基的使用量较佳的为如式1所示的酰化溴代腺苷类化合物重量的5 20%;所述的还原剂较佳的为Bii3SnH或H3P02;所述的还 原剂的摩尔量为如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物的1~30倍，更佳的为 5~15倍。本专利技术中，所述的脱溴反应的温度较佳的为75 95°C;所述的脱溴反应 的反应时间为1~12小时，更佳的为1~6小时。本专利技术中，所述的脱溴反应开始前，较佳的在反应物中还加入碱性物质， 以利于反应的进行。所述的碱性物质较佳的选自下列中的一种或多种丁胺、 戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、 N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。本专利技术中，所述的脱溴反应的溶剂较佳的选自下列中的一种或多种苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1，4-二氧 六环、乙腈、硝基苯和苯甲醚，其中优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。本专利技术中，所述的水解反应中使用的无机碱较佳的选自下列中的一种或 多种碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡、碳 酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵，其中优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、氢氧化钾或氢氧化钠。所述的无机碱与如式n所示的酰化脱氧腺苷类化合物的摩尔数比可为1: 5，较佳的为1.5: 3。本专利技术中，所述的水解反应的溶剂可选自下列中的一种或多种甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙睛、四氢呋喃和1，4-二氧六环。本专利技术中，所述的水解反应的温度较佳的为0 50°C，更佳的为20 30°C。本专利技术的积极进步效果在于本专利技术的方法工艺简单，操作方便，易用 于大规模工业化生产，为抗艾滋病药物重要中间体脱氧腺苷类化合物的/'_泛 应用提供了新的途径。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在 所述的实施例范围之中。参考实施例1制备乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为甲基)在室温下，将腺苷(2000 g, 7.48 mol)的对甲苯磺酸(1706 g, 9.9 mol) 加入原乙酸三甲酯(4.1 L， 32.07 mol)和乙腈(15L)的混合溶液中，搅拌3 h后，用甲醇胺的甲醇溶液(8M， 800mL)中和到pH为中性，搅拌均匀后 静置，过滤，滤液用1， 2-二氯乙烷洗涤，合并有机层，减压浓縮得3500g 黄色固体。将上述黄色固体(3500 g, 9.28 mol)溶于l， 2-二氯乙烷(1500 L)中， 冷却到0。C后滴加乙酰溴(3000 g, 24.4 mol)，搅拌均匀后缓慢加热到回流状 态反应直到原料反应完全。反应液冷却到室温后倾倒入冰水(10L)中，加 入饱和氢氧化钠中和反应液到pH到中性，分出有机层，水层用1， 2-二氯 乙垸(3x5 L)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮得 到3000g乙酰化溴代腺苷。参考实施例2制备丙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为乙基)参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为丙酰溴，即可。 参考实施例3制备苄酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R为苯基)参照参考实施例1的方法，将乙酰溴替换为苄酰溴，即可。制备脱氧腺苷类化合物(式m化合物) 实施例i将参考实施例1制得的乙酰化溴代腺苷(0.1 mol, 37.2 g)加入甲苯(100 mL)中，搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(1.0 mol， 132 g)、三乙胺(0.3 mol) 和偶氮异丁氰(AIBN)(3.72 g)，充分搅拌后，缓慢加热到95'C反应6小时至 HPLC跟踪原料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲烷(3x150 mL)提取， 合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓縮得到黄色针状晶体乙酰化 脱氧腺苷，产率为78。％。将乙酰化脱氧腺苷(0.1 mol, 29.3 g)加入到甲醇(200mL)中，然后加入碳 酸钠(0.15 mol)，搅拌均匀后于室温(20-25°C)下反应直到HPLC检测原料 反应完全。反应液减压浓縮后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(3x150 mL) 提取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体，产率为88%。 实施例2将参考实施例2制得的丙酰化溴代腺苷(O.l mol, 38.6 g)加入四氢呋喃 (100 mL)中，搅拌均匀后依次加入50%次亚磷酸(0.5 mol, 66 g)和偶氮异丁氰 (AIBN)(1.93 g)，充分搅拌后，缓慢加热到75t:反应4小时至HPLC跟踪原 料消失。反应液冷却到室温后，用二氯甲垸(3xl00mL)提取，合并有机层， 用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到黄色针状晶体丙酰化脱氧腺苷，产 率为83%。将丙酰化脱氧腺苷(O.l mol， 30.7 g)加入到乙醇(150 mL)中，然后加入碳 酸钾(0.20mo1)，搅拌均匀后于0-5T:下反应直到HPLC检测原料反应完全。反应液减压蒸去浓縮后加入水U50mL)，用二氯甲烷Q3xl50mL)提取、 无水硫酸钠干燥、过滤、减本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式Ⅲ所示的脱氧腺苷类化合物的合成方法，包括如下步骤：温度５０～１２０℃下，溶剂中，将如式Ⅰ所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式Ⅱ所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可　　　　＊＊＊　　　　其中，Ｒ为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李原强，刘国斌，孙永峰，廖建春，李文文，王震，刘长喜，王狄泳，匡通涛，唐曦，李道飞，
申请(专利权)人：上海睿智化学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]