L-核酸衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了Ｌ－核酸衍生物及其合成方法。已发现了制备用作新的有用合成中间体的２，２’－脱水－１－（β－Ｌ－阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶的新方法。还发现了从２，２’－脱水－１－（β－Ｌ－阿拉伯呋喃糖基）胸腺嘧啶制备胸腺嘧啶核苷的新方法。还发现了通过Ｌ－２，２’－脱水－５，６－二氢环尿苷衍生物制备Ｌ－２’－脱氧核醣衍生物（有用的合成中间体）的新方法。根据这些方法，先前显得困难的各种核酸衍生物的合成直到目前已变成可能。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及合成用作药物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中间体。
技术介绍
天然存在的核酸是DNA和RNA的构成成分并且其骨架已用于各种药 物。天然存在的核酸具有D-空间构型，因此D-核酸衍生物已用于药物。 但是，近年来已发现非天然产物L-核酸衍生物的有价值的效果并且正在 积极开发该L-核酸衍生物。例如，临床试验正在使用L-FMAU 、LdT 、L-dc衍生物等，并且还研究了合成该L-核酸衍生物的方法。在制备 L-核酸衍生物的过程中，需要使用L-蔗糖作为衍生物的碱性骨架和原料； 但是，在自然界中基本上不存在该L-蔗糖或其衍生物。L-阿拉伯糖是天 然存在的L-蔗糖的有限种类中的一种并且是工业上可得的。因此，在L-核酸衍生物的合成中通常将L-阿拉伯糖用作原料。例如，在L-FMAU的情况下，按照Nucleosides & Nucleotides, 18 (2)， 187-195 (1999)中的描述，其可以通过从L-阿拉伯糖合成相应的L-蔗糖 部分(3, 5-二-0-苯甲酰基-l-溴-2-脱氧-2-氟-P -L-阿拉伯呋喃糖)、将 其与硅垸化的胸腺嘧啶反应、然后进行脱除保护而得到。但存在的问题 是，L-蔗糖部分的合成包括12个步骤，整个过程总共由14个步骤组成 并且步骤冗长，这些步骤包括难于工业实施的方面、诸如铬酸的氧化等。 另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它们通过将L-蔗糖部分与硅烷化的胸腺嘧啶发应而 得到。该1-蔗糖部分从卜阿拉伯糖合成，按照廳(:160"(165& Nucleosides, 18(11), 2356(1999)中的描述；但是，该合成包括9个步骤，整个过程 总共由ll个步骤组成并且步骤冗长，其中在脱氧步骤使用氢化钠、二硫化碳、碘代甲垸、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工业生产成本的问 题。同时，可以考虑应用过去对合成D-核酸衍生物的研究所确定的方法。 例如，2,2'-脱水-l-(P-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被认为是 可以合成各种D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中间体。在合成过程中，具有工业应用性的一种方法是包括如下步骤的方法将D-核糖衍生物与胸腺嘧啶衍生物反应得到2'-羟基胸腺嘧啶核苷，然后将其进行环 化以得到2， 2'-脱水-1-( P -D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是， 在将该方法应用于合成L-核酸的过程中，L-核糖(需要作为原料)在自然 界中几乎不存在并且难于得到；因此，上述方法不适用于2， 2，-脱水 -l-( P -L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法还被认为 是使用D-阿拉伯糖作为原料的合成方法。(1) 利用叔丁醇钾将从阿拉伯氨基"恶唑啉和a-溴甲基丙烯酸酯得 到的阿拉伯氨基^唑啉-a-溴甲基丙烯酸酯加成产物进行环化以得到 2， 2'-脱水-1-( 0 -D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法 (JP-A-6-92988)。(2) 将阿拉伯氨基哺、唑啉与P -溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙 基氨基吡啶的存在下发生反应以合成2,2'-脱水-1-(P-D-阿拉伯呋喃 糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法(JP-A-2-59598)。(3) 将阿拉伯氨基^唑啉的羟基用有机硅化合物诸如叔丁基二甲基 甲硅烷基等进行保护、然后将形成的化合物与甲基丙烯酸甲酯反应并且 用二氧化锰或二氯二氰基醌将生成的加合物进行脱氢以合成2， 2'-脱水 -l-(P-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法制备L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步骤 (a)将下式(l)表示的L-阿拉伯氨基喁唑啉与下式(2)表示的丙烯酸衍生物(其中R,是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基) 发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基嗜唑啉衍生物的步骤<formula>formula see original document page 6</formula>(其中X和!^均具有以上给出的相同定义)，(b)将碱与式(3)表示的L-阿拉伯氨基嗜唑啉衍生物发生反应以合 成下式(4)表示的L-2，2'-脱水核酸衍生物的步骤<formula>formula see original document page 6</formula>(c)将式(4)表示的L-2,2'-脱水核酸衍生物进行异构化以合成下 式(5)表示的2, 2'-脱水-1- ( 0 -L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步骤<formula>formula see original document page 6</formula>(d)将式(5)表示的2,2'-脱水-1-(e-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧 啶进行卤化然后进行保护、或者进行保护然后卤化、或者同时进行保护 和卤化以合成下式(6)表示的2'位卤代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤<formula>formula see original document page 6</formula>(其中R2和R3彼此独立地是羟基的保护基，Y是卤素原子)， (e)将式(6)表示的化合物进行脱卤化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步骤(7)R30(其中R2和R3具有以上给出的相同定义)，和(f)将式(7)表示的化合物进行解封闭作用以合成L-胸腺嘧啶核苷。制备2，2'-脱水-1-(e-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步骤(a)将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基嗜唑啉H0一(0与下式(2)表示的丙烯酸衍生物(其中仏是低级垸基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生 反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基喝唑啉衍生物的步骤H0一、(3)(其中X和R,均具有以上给出的相同定义)，(b)将碱与式(3)表示的L-阿拉伯氨基-恶唑啉衍生物发生反应以合 成下式(4)表示的L-2，2'-脱水核酸衍生物的步骤(4)和(c)将式(4)表示的L-2，2'-脱水核酸衍生物进行异构化以合成下 式(5)表示的2， 2'-脱水-1- (e -L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步骤CH,HO,"'N(5)下步骤:制备L-阿拉伯糖氨基嶠唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如将下式(1)表示的L-阿拉伯氨基P恶唑啉HO/、..."MHO00)与下式(2)表示的丙烯酸衍生物(其中R是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基) 发生反应以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基^唑啉衍生物的步骤C00R，(3)(其中X和&均具有以上给出的相同定义)下式(3)表示的L-阿拉伯氨基哺唑啉衍生物C00R，(3)(其中K是低级烷基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。 制备L-2，2'-脱水核酸衍生物的方法，其特征在于将碱与下式 (3)表示的L-阿拉伯氨基p恶唑啉衍生物(3)(其中R,是低级垸基且X是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)发生反应以合成下式(4)表示的L-2，2'-脱水核酸衍生物."'NH0—、 ^"""""'", HO'0.CH,0(4)下式(4)表示的L-2，2'-脱水核酸衍生物,0HO一、、、 HOCH,"'〃(4)制备2，2'-脱水-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（３）表示的Ｌ－阿拉伯氨基噁唑啉衍生物　　　　＊＊＊　　（３）　　　　其中Ｒ↓［１］是低级烷基，且Ｘ是氯、对甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：飯塚肇，富樫和彦，鈴木常司，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]