从13-二氢柔红霉素合成表柔比星制造技术

本发明专利技术涉及一种从包含１３－二氢柔红霉素（１３－道诺霉素醇）的起始物料制备蒽环类物质如表柔比星的方法。该方法包括通过酰化从１３－道诺霉素醇制备Ｎ－三氟乙酰基－１３－道诺霉素醇。Ｎ－三氟乙酰基－１３－道诺霉素醇与非质子溶剂和酰化剂反应以制得中间产物锍氧基盐，其用强碱处理而制得４′－酮－Ｎ－三氟乙酰基柔红霉素。该４′－酮－Ｎ－三氟乙酰基柔红霉素与还原剂如碱金属的硼氢化物反应，以制得Ｎ－三氟乙酰基－４′－表－柔红霉素。该Ｎ－三氟乙酰基－４′－表－柔红霉素在碱性溶液中水解以制得一种中间化合物。该中间化合物与卤化剂反应以制得１４－Ｈａｌ衍生物。该１４－Ｈａｌ衍生物在碱金属的甲酸盐存在下水解而制得所期望的最终化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域总体上涉及用于制备蒽环类抗肿瘤抗生素 (anthracyclines )( —类作为抗癌化疗药物4艮有用的4b合物)的4匕学 方法。更具体地说，本专利技术的领域涉及制备式(1 )形式的蒽环类 抗肺瘤抗生素的方法(其中ArT是任何强酸的阴离子；例如，在4'-表柔比星的一种非限制性的情况中，An—包括C厂)。
技术介绍
蒽环类抗肿瘤抗生素形成了天然存在的生物活性化合物的最 大家庭之一。已表明此家族的若干成员为临床上有效的抗胂瘤药。 这些包括，例如，柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、表 柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星、以及洋红霉素。例如， 已经表明这些化合物在治疗乳腺癌、急性淋巴细胞和非淋巴细胞白血病、'f曼性'淋巴细月包白血病、非霍奇金'淋巴瘤(non-Hodgkin，s lymphorma )、以及其它实体癌性肿瘤。蒽环类4元生素(anthracyclin antibiotics )具有非常高的4元月中瘤活 性，这^f吏它们可有^:用于治疗多种肿瘤。用于合成大多凄t蒽环类^t 生素的起始物料是具有式(2)所示形式的柔红霉素。式(1)的表 柔比星与通过发酵产生的柔红霉素的不同之处在于具有14-羟曱基 基团和平伏取向的HO-4'-C。柔红霉素到表柔比星的转化是通过下述来实现的将4'-羟基片 段(fragment)氧化成酮，伴随着光学中心的丧失，进行另外的立 体特异性还原(以所需构象)并借助于14-CHHCO)-片段的溴化以 及将得到的14-CH2Br-A段水解成-(CO)-CH20H基团而进一步将表-柔红霉素(epi-daunorubicin )转变成表柔比星。此过程在以下的图 1中示意性i也示出。<formula>formula see original document page 9</formula> 附图说明图1这种合成途4圣是由Farmitalia开发，如Suarato等的美国专利第 4,345068号中所描述的。以前已经描述了表-柔红霉素合成的其它方 法，例如，Bigatti等的美国专利第5,945,518号和vanderRijst等的 美国专利第5,874,550号中。然而，所有现有的合成表-柔红霉素的 方法均采用相同的起始物^K即式(2)的柔红霉素。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于制备表柔比星化合物的创新方法，利用新 的起始物料用于其合成。具体地说，新的起始物料是13-道诺霉素 醇(13-daunorubicinol)(如式(3)中所示的U-二氢柔红霉素)。 道诺霉素醇和柔红霉素之间的关键差异是，与13-酮基基团不同， 在蒽环核(anthracyclin nucleus )的13 ^f立存在羟基基团。<formula>formula see original document page 10</formula>本专利技术的新方法中涉及的步骤如下(1 )新方法的第一阶段是在抗生素糖苷部分的氨基基团上选 择性安排(placement)保护基团，如式(4 )所示；13-OH和4'-OH 基团优选保持未被修饰。(2)本方法的第二阶段涉及通过用被不同的酰化剂(AcX) 活4匕的二曱亚石风处理式(4)的N-三氟乙酰基-13-道i若霉素醇，以 将13-OH和4'-OH基团氧化成相应的酮，从而制得如式(5)所示 的化合物AcX=PyS03、 SOCl2、 PHal3、 POHal3; Hal=Cl、 Br;Ac=AlkCO; OC-(CH2)n-CO, n=0-4; AlkS02; ArCO; ArS02,Alk4克基或卣代烷基Af笨基或取代的笨基X=C1、 Br、 I、 OAc。 (3)在第三阶段中，式(5)的4'-酮-N-三氟乙酰基-柔红霉素 的4'-酮基团被还原成平伏的4'-OH基团，而没有改变13-酮基团。 这是通过4'-酮-N-三氟乙酰基-柔红霉素与还原剂，如石咸金属的硼氢 化物的衍生物MHBL3进行反应来实现的，其中M=Li、 Na、 K; L=AlkO、 AlkCOO、 ArCOO (Alk=Me、 Et、 n画Pr、所有的画(CH2)n, n=0-4; Ar^Ph或取 的Ph=Ph-Alk ),形成如式(6 )所示的N-三氟 乙酰基-4'-表-柔红霉素。(5 )式(7 )的4'-表画柔红霉素在C14位的卣化(halogenization ) 是通过与式(8)所描述的复合卣化物(络合卣化物)进行反应来 实现的R2、R3科:o------h......0=-N、R1.R5'R6+Hal.'3式8其中至R^皮限定为H或1至4个石灰的碳;连(d-C4 )的烃 基；Hal是Cl、 Br、 I。(6 )获得的14-Hal衍生物，如式(9 )所示(其中Hal是Cl、 Br、或I;以及AiT是强酸的阴离子)，在碱金属的曱酸盐的存在下 通过众所周知的方法加以水解，得到式(1)的最终产物。NH3+*An-具体实施例方式根据本专利技术的利用道诺霉素醇作为起始物料来制备表柔比星 化合物的方法包4舌以下步骤。I. N-三氟乙g-13-道诺霉素醇的合成N-TFA-13-道诺霉素醇制备如下从13-道诺霉素醇开始，随后 通过在干燥、非质子(aprotonic)、与水不混溶的溶剂中，优选在二氯曱烷中，用三氟醋酐来酰化13-道诺霉素醇，在酰胺基酯(amidoester )的碱7JC溶液(7K')"生碱,aqueous base )-有才几溶液的两 相体系中，所得到的酰胺基酯进一步温和水解(软水解，soft hydrolysis)为N-TFA-道诺霉素醇(这在以下的图2中示出)。II. 4'-酮-N-三氟乙酰基柔红霉素的合成通过N-TFA-13-道诺霉素醇与被各种酰化剂(AcX)活化的二 曱亚石风相互作用而生成4'-酮-N-TNF-柔红霉素。N-TFA-13-道i若霉 素醇被转化成它的4危氧基盐(4),其进一步分解成4'-酮-N-TFA-柔 红霉素(如式(10)所示)，连同其它产物。图2<formula>formula see original document page 13</formula>式10在一定条件下，目标酮的产率可以超过85% (参见图3)。<formula>formula see original document page 14</formula>图3图例AcX=PyS03、 SOCl2、 PHal3、 POHal3; Hal=Cl、 Br;Ac=AlkCO、 OC-(CH2)n-CO, n=0-4、 AlkS02、 ArCO、 ArS02, Alk二烷基或卣代烷基， Af笨基或取代的苯基， X=C1、 Br、 J、 OAc。上/ R7、 R8、 Rf力克基或环烷基；R8、 R9=-(CH2)n-，其中11=3至6、环状或多环高石咸性胺，例如， DBU、套宁环。非质子溶剂=非水的、非质子溶剂，例如DMSO、 DMAA、 HMPA、 DCM、和其它卣代烷、芳烃、以及它们的混合物。在-80。C至(TC的温度下进行反应；更佳地是在-70土5。C的温 度下进行。增加反应温度可显著增大副产物和杂质的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从１３－二氢柔红霉素（道诺霉素醇）制备具有由式（１）表示的化学式的蒽环类物质的方法，包括：　（ａ）提供由式（４）表示的Ｎ－三氟乙酰基－１３－道诺霉素醇；　（ｂ）使所述Ｎ－三氟乙酰基－１３－道诺霉素醇与非质子溶剂和酰化剂进行反应以制得中间产物锍氧基盐，并用强碱处理所述中间产物硫氧基盐以制得式（５）的４′－酮－Ｎ－三氟乙酰基柔红霉素；　（ｃ）使所述４′－酮－Ｎ－三氟乙酰基柔红霉素与碱金属的硼氢化物进行反应以制得由式（６）表示的Ｎ－三氟乙酰基－４′－表－柔红霉素；　（ｄ）在碱性溶液中水解Ｎ－三氟乙酰基－４′－表－柔红霉素以制得由式（７）表示的化合物；其中Ａｎ↑［－］是强酸的阴离子；　（ｅ）使所述由式（７）表示的化合物与由式（８）表示的卤化剂进行反应，以形成由式（９）表示的化合物，其中式（８）中的Ｒ↓［１］至Ｒ↓［６］被限定为Ｈ或１至４个碳的碳链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）的烃基中的至少一种，而Ｈａｌ是Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，其中式（９）中的Ｈａｌ是Ｃｌ、Ｂｒ、或Ｉ，而Ａｎ↑［－］是强酸的阴离子；以及　（ｆ）在碱金属的甲酸盐存在下，水解由式（９）表示的所述化合物从而制得具有由式（１）表示的化学式的蒽环类物质。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大扎布德金，维克托马特维安科，阿列克埃马特维韦，亚历山大伊特金，
申请(专利权)人：苏洛克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]