放射性氟标记化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备↑［１８］Ｆ－ＦＤＧ的方法，其可以高而稳定的合成收率制备↑［１８］Ｆ－ＦＤＧ。该放射性氟标记化合物的制备方法包括以下步骤：在气密条件下，将ＴＡＴＭ和惰性有机溶剂添加到含有［↑［１８］Ｆ］氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的混合物中制备反应溶液；在气密条件下给予该反应溶液反应条件以得到↑［１８］Ｆ－ＴＡＦＤＧ；以及使得到的↑［１８］Ｆ－ＴＡＦＤＧ进行脱保护处理以及任选的纯化处理以得到↑［１８］Ｆ－ＦＤＧ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种，尤其是2- 氟-2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法。
技术介绍
由正电子发射体层摄影术(下文称为PET)和单光子发射计算机 体层摄影术(下文称为SPECT)代表的核医学检查在各种疾病包括癌 症的诊断中是有效的。这些检查技术包括给予患者特定的放射性同位 素标记的试剂(下文称为放射性药品)，随后检测从药品中直接或间 接发射的Y射线。核医学检查的特征为与其它检查技术相比，其不仅 对于疾病具有高特异性和灵敏度，而且具有提供损伤功能信息的优点。例如，2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(下文称为"18F-FDG")，作 为用于PET检查的放射性药品之一，趋向在葡萄糖代谢旺盛的区域浓 集，从而使特异性检测出糖代谢旺盛的肿瘤成为可能。上述的核医学检查当中，与已广泛用于常规临床应用的SPECT相 比，PET提供更高品质的影像，因此可提供诊断性能更高的影像。因 此，期望PET检查是一种继SPECT之后的新型诊断形式，并且用于PET 检查的放射性药品(下文称为PET诊断试剂)的开发现在在许多研究 设施等中进行。例如，各种受体定位试剂和血流诊断制品已被合成并 正在进行临床应用方面的研究。所述PET诊断试剂是一种含有由正电子发射核素如"C、 150和18F 标记的化合物作为有效成分的试剂。PET诊断试剂中，最广泛使用的 是由"F-FDG代表的"F标记的有机化合物，由于其是具有较其它PET 核素半衰期长的核素。各种制备代表性化合物18F-FDG的方法已有报 道，并且其中多数通常被划分为由Hamacher所提出的方法(下文称为Hamacher法)和柱上法。Hamacher法是下述的方法，其中，氟化物离子通过蒸发含有 氟化物离子、碳酸钾和相转移催化剂的溶液至千燥而被激活，然 后添加标记前体1， 3， 4， 6-四-0-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-e -D-吡 喃甘露糖(下文称为TATM)的乙腈溶液，并加热得到中间体1， 3， 4， 6-四-0-乙酰基-2-氟-2-脱氧葡萄糖(下文称为"F-TAFDG)，随后使中 间体经历脱保护处理和纯化处理得到目标"F-FDG。另一方面，所述柱 上法是下述的方法，其中，18F-FDG通过在柱中进行18F氟化物离子的 激活和18F的标记反应，随后对得到的标记产物进行脱保护和纯化而得 到(见专利文献l,非专利文献1和非专利文献2)。因此，当通过Hamacher法合成18F-FDG时，为-氟化反应提 供的反应溶液通过将作为标记前体的TATM的乙腈溶液添加含有活化 的氟化物离子的混合物中制备。该操作通常在常压下进行，例如 在规定的容器中将其出口阀开放(参见例如非专利文献3)。专利文献l:日本特开平6-157572号公报非专利文献1: Hamacher K. , Coenen H. H. ， Stocklin G., "Efficient Stereospecific Synthesis of No-carrier-added-2- f luoro-2-deoxy-D-glucose Using Aminopolyether Supported Nucleophilic Substitution," J. Nucl. Med.， 1986， 27， 2， p. 235-238非专利文献2: K. Hamacher等人，Computer—aided Synthesis (CAS) of No-carrier-added-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose: an Efficient Automated System for the Aminopolyether-supported Nucleophilic Fluorination" Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain) ， Pergamon Press, 1990， 41， 1， p.49-55非专利文献3: David L. Alexoff等人，"Ion Chromatographic Analysis of High Specific Activity 18FDG Preparations and Detection of the Chemical Impurity 2-Deoxy-2-chloro-D-glucose." Applied Radiation and Isotopes, (Great Britain)，Pergamon Press, 1992， 43， 11， p.1313-132
技术实现思路
专利技术要解决的课题在制备18F-FDG的代表性方法中，Hamacher法具有如下特征，如 其是简单方便的，并可容易地应用于自动化合成装置中，然而有如下 问题，如在一些情况下产物收率可变化很大。为了商业上补给"F-FDG， 期望采用 一种能以更高收率更稳定地生产化合物的方法或条件。本专利技术正是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种制备 "F-FDG的方法，该方法可稳定地得到放射性氟化的高收率。解决课题的方法
本专利技术人深入研究的结果，已发现通过在气密条件下进行以下步 骤使上述问题得以解决并以更高收率更稳定地生成18F-FDG，从而完成 了本专利技术，所述步骤为将作为标记前体的TATM添加到含有活化 氟化物离子的混合物中。常规地，从防止反应容器中的内压过度升高的观点来看，通常将 原料添加到所谓开放系统的反应容器中。和这种常规方法不同，本发 明人已发现18F-FDG的收率通过将原料等加入气密状态下的反应容器 中而改善，由此完成了本专利技术。本专利技术包括以下步骤在气密条 件下通过向含有氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的混合物中 添加TATM和惰性有机溶剂来制备反应溶液；在气密条件下给予所述的 反应溶液反应条件以得到"F-TAFDG;以及使得到的"F-TAFDG进行脱 保护处理以及任选的纯化处理以得到18F-FDG。本文使用的"气密条件"是指除伴随TATM和惰性有机溶剂等原料 的添加操作的原料等的流入以外，反应容器中固体、液体和气体的进 出基本被阻断的条件下。因此，在气密条件下添加TATM和惰性有机溶 剂是指使用一种除用于TATM等原料的流路以外的所有流路关闭的反 应容器，或者一种除用于引入TATM等原料的开口部以外没有开口部的 反应容器，从而通过上述原料用的流路或开口部向反应容器中添加TATM等原料、惰性有机溶剂等。例如，在使用具有多个流路的反应容器时，在关闭除用于引入 TATM等原料的流路以外的所有流路的情况下，将TATM等原料引入反 应容器中，以便使气体等从容器向外部的流出基本上被阻断。另一方面，当使用与单一流路连接的反应容器或仅有一个与引入 管连接的开口部的反应容器时，将TATM等原料通过此流路或引入管引 入反应容器内。同时，通过在气密条件下通过加热或类似方法提供足以使TATM 的18F氟化反应进行的条件来得到18F-TAFDG，所述气密条件通过关闭 反应容器的所有流路或单一流路或开口部(以下统称为"流入口")而 形成。即，根据本专利技术制备方法的一个方面，提供一种包括以下步骤的 方法在与一个或多个流路连接的容器中获得含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
放射性氟标记化合物的制备方法，其包括以下步骤：　通过在气密条件下将１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－Ｏ－三氟甲磺酰基－β－Ｄ－吡喃甘露糖和惰性有机溶剂添加到含有［［１８］↑Ｆ］氟化物离子、相转移催化剂和钾离子的混合物中制备反应溶液；　在气密条件下给予所述反应溶液反应条件，以得到１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－［［１８］↑Ｆ］氟－２－脱氧葡萄糖；以及　使得到的１，３，４，６－四－Ｏ－乙酰基－２－［［１８］↑Ｆ］氟－２－脱氧葡萄糖进行脱保护处理以得到２－［［１８］↑Ｆ］氟－２－脱氧－Ｄ－葡萄糖。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：平野圭市，中村大作，
申请(专利权)人：日本医事物理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]