双苄基异喹啉类生物碱和药物组合物及用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及具有作为塑转多药耐药活性的式Ⅰ的双苄基异喹啉类生物碱化合物及其药物上可接受的盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及使用它们作为抗癌药物增敏剂的用途。式Ⅰ中Ｒ↑［１］是氢或烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是氢，酰基，烷基或烷基可被Ｏ，Ｎ，Ｓ原子间断或一起为Ｏ或Ｓ。Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是氢，酰基，烷基或烷基可被Ｏ，Ｎ，Ｓ原子间断或一起为Ｏ或Ｓ。Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］，Ｘ↓［４］可相同或不同且独立地为卤原子或烷氧基或酰氧基，ｎ是１至４的整数。Ｃ（１）和Ｃ（１′）构型为ＲＲ、ＳＳ、１Ｓ１′Ｒ、１Ｒ１′Ｓ。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及双苄基异喹啉类生物碱的结构修饰，以及作为具有逆转多药耐药性的药物，特别是用于抗癌药物的协同增敏，提高癌症化疗的效果。本专利技术涉及由通式(Ⅰ)所述的双苄基异喹啉类生物碱，通式(Ⅰ)如下 式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。双苄基异喹啉类生物碱具有多种生物活性(高光耀等，天然产物研究与开发，1999，11(3)96-103；何立文等，药学进展，1996，20(4)193-197)。主要具有抗菌、抗肿瘤、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝集、抗心律不齐、降压等作用。近年来发现双苄基异喹啉类生物碱又具有逆转多药耐药性的作用。但尚未见到作为抗癌药物的增敏剂用于临床治疗中。本专利技术基于目前已知的具有逆转多药耐药性作用的双苄基异喹啉类生物碱多局限于天然产化合物，结构修饰和构效研究报告甚少。今以先导化合物汉防己甲素为原料，设计并制备一系列结构修饰化合物，通过动物体内外逆转多药耐药活性筛选，以期获得活性更高、毒性更低的化合物供进一步开发成新的药物。本专利技术的目的在于提供由通式(Ⅰ)所示的双苄基异喹啉类生物碱化合物，该化合物作为逆转多药耐药剂，用于抗癌药物的协同增敏作用，提高癌症病人的化疗效果。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方法由双苄基异喹啉类生物碱分子中酚羟基的O-烷基化进行结构修饰制备衍生物。其特征是将通式(Ⅱ)所示化合物先与1％甲醇钠-乙醇反应生成酚钠盐后，滴入卤代烷，回流反应一段时间后就直接得到如通式(Ⅲ)所示的化合物。 式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或羟基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。 式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。由双苄基喹啉类生物碱分子中酚羟基的O-酰化进行结构修饰制备衍生物。其特征是将通式(Ⅱ)所示化合物，在酸或碱性条件下，与酰化剂如相应的酸酐、酰氯混合，在无水吡啶催化下，室温反应数日后，直接得到如下通式(Ⅳ)所示的化合物。 式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。由双苄基异喹啉类生物碱分子中苯环的卤代进行结构修饰制备衍生物。其特征是将通式(Ⅴ)所示化合物，溶于极性溶剂中如DMF，醋酸一三氟醋酸-水，三氟醋酸等中，再滴加卤化剂如N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等，室温反应2至10小时，直接制得通式(Ⅵ)所示的化合物。 式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。 式中R1是氢，1-10个碳原子的直链或支链烷基。R2和R3是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R2和R3可以一起为O或S。R4和R5是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自O，N，S的杂原子间断。R4和R5可以一起为O或S原子。X1，X2，X3，X4可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或1-10个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且n是1至4的整数。同时，包括C(1)和C(1′)(RR、SS、1S1′R、1R1′S)的任何立体异构体。上述结构修饰的特点是可以根据需要选择不同的天然产双苄基异喹啉类生物碱如汉防己甲素、汉防己乙素等为原料进行结构修饰。本专利技术所用方法简单易行，适于扩大规模，易于实现工业化生产目的。与应用上述合成方法制备的本专利技术通式(Ⅰ)化合物相同的已知化合物有如下式(Ⅶ)(P．Wiriyachita and M．P．Cava，J．Org．Chem，1977，42，2274-2277)所示 但是并未见本专利技术所指出的具逆转多药耐药的活性，以及作为抗癌药协同增敏剂的作用的报告。通式(Ⅰ)化合物可以实施例1-21为代表。通过本专利技术的技术方法制备的通式(Ⅰ)的化合物具有逆转多药耐药的活性，如本专利技术实施例1-21化合物体外筛选试验中，当浓度为0．1μg／ml，在多药耐药的P388／adr细胞对长春新碱(Vinblastine，VBL)均有明显增敏作用，其IC50值在2-3μg／ml范围。它对P388／adr细胞的逆转指数约为20，绝大多数化合物能完全逆转长春新碱的耐药细胞株。在相同条件下，而文献报告的有可能发展成新药的头花千金藤碱(cepharanthine，式Ⅷ)的IC50值则为11．7μg／ml。说明本专利技术实施例1-21化合物的逆转多药耐药的活性大大超过头花千金藤碱(式Ⅷ)。又如本专利技术实施例8化合物在裸鼠体内P388／adr实体瘤模型上也证实有明显的逆转长春新碱的抗药性的作用，使联合用药组小鼠生存率提高达37．7％。应用同位素测定P388／adr耐药细胞内长春新碱的浓度也证明，本专利技术实施例8化合物与长春新碱(VBL)联用比单用时细胞内的VBL浓度显著提高。其提高程度远远高于已知的具逆转多药耐药性的化合物，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的双苄基异喹啉类生物碱或其药用盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↑［１］是氢，１－１０个碳原子的直链或支链烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是氢，取代酰基，直链或支链烷基和其中烷基可以被选自Ｏ，Ｎ，Ｓ的杂原子间断。Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以一起为Ｏ或Ｓ。Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是氢，取代酰基，直链或支链烷基或其中烷基可以被选自Ｏ，Ｎ，Ｓ的杂原子间断。Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以一起为Ｏ或Ｓ。Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］，Ｘ↓［４］可以相同或不同并且各自独立地为卤原子或１－１０个碳原子的直链或支链烷氧基或酰氧基，且ｎ是１至４的整数。其中粉防己碱、防己诺林，小蘖胺或头花千金藤碱或其盐除外。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王锋鹏，王莉，杨劲松，陈东林，简锡贤，
申请(专利权)人：成都康弘制药有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]