季胺白屈菜生物碱硫代磷酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及了可从以下过程中获得的生物碱反应产物：生物碱与烃化剂（最好是硫替派）进行反应，之后通过水洗或利用适当的水溶剂洗涤，将未反应的烃化剂和其它溶于水的成分从反应混合物中去除，然后利用强酸，最好是硫化氢（ＨＣｌ）对反应混合物进行处理，以沉淀反应物的水溶性盐。沉淀的反应产物至少包含一个季胺生物碱衍生物，并可用作疾病预防或治疗应用的药物，尤其是用作治疗免疫功能紊乱或代谢紊乱以及癌症的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及了药物开发和卫生保健领域，其与白屈菜生物碱及其衍生物有关，其中，白屈菜生物碱分子中的氮为四元氮。此外，本专利技术还与这种化合物的制作方法、包含这种化合物的混合物以及对各种疾病和身体状况的治疗有关。技术发展水平白屈菜生物碱以及含有白屈菜生物碱的混合物在此项
中众所周知，因为它们是白屈菜生物碱或某些白屈菜生物碱衍生物在治疗各种身体状况和疾病(包括代谢紊乱和肿瘤)方面的治疗应用。通过将某些Chelidonium majus L.生物碱与三(1-吖啶基)磷化氢硫化物在有机溶剂中进行反应，DE 2 028 330与US 3 865 830揭示了硫代磷酰胺-异喹啉加合物的制备。通过与制癌的磷化合物(通过将其转化成它们的盐并以水溶形式提供的)进行反应，AT354 644与AT 377 988描述了生物碱的磷衍生物制备工艺。这种已公开工艺的缺点是反应产物没有完全转化成水溶性盐，大部分反应产物仍不溶于水。US 5 981 512揭示了在AT 377 988和AT 354 644中所得出的物质在治疗辐射伤害时的效用。上述专利中描述的化合物具有不同的抑止细胞生长和制癌活性。生物碱混合物，尤其是Chelidonium majus L.的总生物碱，已证明最有希望成为治癌新药，其中的约效已在有关癌症治疗的多项研究中加以展示。未反应的反应物从反应完成后的合成混合物中去除。由于三(1-吖啶基)磷化氢硫化物(以下也称为″硫替派″)可溶于苯、乙醚或氯仿等有机溶剂中，建议在先前的工艺方法中，用乙醚洗涤反应产物将未反应的三(1-吖啶基)磷化氢硫化物从合成的混合物中去除。尽管上述制造具有药物活性的白屈菜生物碱衍生物的先前工艺方法同样需要利用易燃甚或具有爆炸性的有机溶剂净化最终产物，但目前已发现，还可以使用水溶剂来完成净化，这样甚至会得到更好的效果。本专利技术简述一方面，本专利技术是涉及了利用相应的烃化剂进行的生物碱反应产物——尤其是白屈菜生物碱、氧化白屈菜碱或甲氧基白屈菜生物碱——的新型制备工艺，该工艺最少包含一步在烃化反应完成后利用水溶剂(最好是水)进行洗涤的步骤。该工艺还包含了将生物碱衍生物转化成水溶性盐骤，以制成低毒性且具有宽作用光谱范围的可注射药剂的步骤。另一方面，本专利技术涉及了水溶性反应产物，例如合成白屈菜生物碱衍生物，其中该生物碱分子开头的二元氮已被转化成四元氮，其中该四元氮的第四个配位基很少为烷基原子团，而大多是甲基或乙基原子团，或替代的甲基或乙基原子团，例如硫替派原子团。在首先具体形态中，季胺白屈菜生物碱衍生物具有的性质如在目标组织——尤其是癌组织——中选择性地进行积聚。另一方面，本专利技术涉及了包含上述其中一种季胺生物碱的药物成分，尤其是季胺白屈菜生物碱——可从按照本专利技术的工艺中获得的衍生物。本专利技术还涉及了包含作为医疗用药物的季胺生物碱衍生物的反应产物，以及将上述衍生物用于制作医疗各种疾病或身体状况的药物成分。本专利技术涉及的其它方面在以下要求中进行了说明。本专利技术详述按照本专利技术进行的过程包含了在带有烃化剂(最好是本身具有医疗活性的烃化剂，例如毒害细胞的磷酰胺或至少包含一个吖啶基的磷酸衍生物)的有机溶剂中对生物碱或生物碱混合物进行反应，然后用水洗涤反应产物。用水或类似的水溶剂(例如适度的盐溶液)进行的洗涤步骤促进了将水溶性差或非水溶性反应产物即季胺生物碱烃化剂转化成水溶性化合物(例如盐)的其它后续步骤。如果烃化剂是对细胞有毒害的物质，则该烃化剂最好也是水溶性的，或至少一接触水便分解成水溶性成分，以便通过水洗将未反应的烃化剂或烃化成分从反应混合物中去除。水洗步骤可充分简化制作过程，因为这无需对纯有机溶剂(例如甲醚)的爆炸危险采取复杂的安全防范措施，从而可不断简化该过程。而且，还将反应混合物中存在的非理想的水溶性成分从反应产物中分离出来并去除。令人吃惊的是，人们还发现，将产物转化成水溶性的后续步骤的效率比用纯有机溶剂进行洗涤的步骤高出10到15倍，通过这种方式，水洗步骤对反应产物的结构和组成具有积极影响，从而极大改善了理想的最终产物的产生。例如，本过程可用于生物碱与含有AT 377 988要求1中提到的化合物的制癌磷进行烃化反应，这些磷化合物如图3所示，图3为尤其适用的当前应用，特别是那些具有吖啶基的应用。此处使用的术语“白屈菜生物碱”应同样指从包含白屈菜生物碱、氧化白屈菜碱和甲氧基白屈菜生物碱的分组中选择的任一成员，除非另行要求或从描述中以隐含方式另行推论。与本专利技术相符的相应有机溶剂为任何用于反应的生物碱可溶于其中的药剂。例如，生物碱能够在促进和导致生物碱反应的有机溶剂中进行分解，例如从由氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷的分组中选择的溶剂。生物碱的烃化反应在较高温度下进行反应，在溶剂达到沸点时效果最佳。水洗后，最终反应产物被转化成水溶性的。这可以按照AT 377 988和AT 354 644中所述的过程通过转化成水溶性盐，尤其是转化成盐酸盐来实现，例如，在出现盐酸盐沉淀的过程中或之后将最终反应产物放入强酸液体或气体(例如HCl气体)中，或将HCl溶液加入洗涤的反应产物的有机溶剂中。似乎通过这种酸处理，大多数烃化剂从生物碱和烃化剂之间形成的中间反应化合物中分离出来，留下了变异的生物碱衍生物，其中开头的三元氮原子已被转化成四元氮，在四元氮中，氢原子团或产生于烃化剂的原子团作为第四个配合基收到限制，该原 子团最好是从由甲基、乙基和三(1-吖啶基)磷化氢硫化物原子团组成的分组中选择出来的。为了更好的理解，随后的公式(1)阐明了本专利技术以白屈菜生物碱为例的典型四元生物碱反应产物R1＝甲基、乙基、三(1-吖啶基)磷化氢硫化物、methyl-R2、ethyl-R2、属于三(1-吖啶基)磷化氢硫化物一部分的R2根据本专利技术(见实例3)，从沉淀的其中一个反应产物进行元素分析，似乎——不受理论限制——至少在烃化反应(例如四元反应)终止后通过对反应混合物进行酸处理获得的一部分烃化剂或分解化合物可能会被某种程度地吸留在沉淀物的晶体中，或通过某种方式牢牢地吸附于晶体上，因此利用乙醚和二氯甲烷等有机溶剂洗涤沉淀物的纯化过程不能将其去除。然而，可证明，即使掺入了这种伴随物质，反应产物的全部作用仍可以完全发挥。反应产物的水溶性盐适合注射溶液的应用。在本专利技术的具体体现中，反应是与三(1-吖啶基)磷化氢硫化物(CAS No.52-24-4)进行的，在药典中，该物质也称为硫替派。其他同义词为ledertepa、Onco硫替派、TESPA、tespamine、thiophosphamide、thio-TEPA、thiotriethylenephosphoramide、tifosyl、triaziridinylphosphine sulphide、N，N′，N″-tri-1，2-ethanediylphosphorothioine triamide；N，N′，N″-tri-1，2-ethanediylthiophosphoramide、tri-(ethyleneimino)thiophosphoramide；N，N′，N″-triethylenethiophosphoramide、triethylenethiophosphorotri本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物碱反应产品，至少包括一种来自于一种或多种生物碱与烷化剂反应得到的生物碱衍生物，这里在季胺衍生物中含有一个首位叔基氮，作为第四个配基，连接有一个氢残基或来自于烷化剂的一个残基，该残基最好从下列基团中选用：甲基、乙基和三（１－吖啶基）磷化氢硫化物残基，或来自于三（１－吖啶基）磷化氢硫化物的一部分。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沃瑟，诺维克，
申请(专利权)人：林士煌，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]