药用磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法。该化合物是高纯度的含有六个结晶水的磷酸肌酸二钠盐，其制备方法包括如下步骤：（１）肌酐和三氯氧磷缩合，制备肌酐磷酰氯；（２）对肌酐磷酰氯进行水解开环反应得磷酸肌酸二钠盐粗品；（３）纯化和结晶，得本发明专利技术目标产物。本发明专利技术提供的磷酸肌酸二钠盐六水合物具有纯度高的优点，适合用于制造供注射用的磷酸肌酸二钠盐粉针剂，该合成方法避免了使用大量溶剂，产品收率高，过量的三氯氧磷蒸馏回收套用，经中间体纯化和树脂纯化，产品纯度高；而且没有重金属残留的安全隐患，用于制粉针剂，可有效改善注射用无菌粉的澄清度，达到静脉注射的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。
技术介绍
磷酸肌酸二钠盐为一种代谢性心肌保护及治疗用药，目前有关磷酸肌酸二钠盐合成的经典方法是以肌酸为起始原料，在氢氧化钠水溶液中滴加三氯氧磷进行缩合，经钡或钙盐交换纯化得磷酸肌酸二钠盐。这是制备试剂规格磷酸肌酸二钠盐的常规方法，在氢氧化钠溶液中反应，加入过量的三氯氧磷，反应体系中有大量的未反应的肌酸和无机磷酸盐，只能采用钡盐交换的纯化后再在水溶液中加入乙醇或甲醇析晶，制得生化试剂规格的产品；但是众所周知，可溶性钡盐具有强烈的毒性，对于需要生产供静脉注射给药的磷酸肌酸二钠盐，该工艺可能存在较大的风险。还有一种方法是通过制备具有一定脂溶性的双苄基取代的磷酸肌酐中间体，在有机溶剂中重结晶进行纯化，然后加氢脱去苄基，得肌酐磷酸钠，进一步在氢氧化钠水溶液中加热开环得磷酸肌酸二钠盐。该方法步骤多，成本高，同时需要使用氢气进行反应操作，有一定的危险性。中国专利CN02129203.5公开了一种采用从兔肌肉中提取的磷酸肌酸激酶，以磷酸和肌酸为原料，生物酶催化合成磷酸肌酸二钠盐的方法。实际上由于磷酸肌酸的结构中并不存在立体结构等需要生物酶发挥优势的合成难题，化学合成可以方便地生成磷酸肌酸。该酶促反应方法实际上也没有解决产品在水反应体系中生成后如何分离纯化出来的问题，反而由于动物来源的酶的加入，给静脉注射的磷酸肌酸产品带来潜在的病毒和微生物污染的危险。事实上，无论哪种方法，由于产品磷酸肌酸二钠盐的强极性，只溶于水，很难将同样是水溶性的无机盐除去。无机盐杂质对产品质量影响显著，比如最终供静脉注射用磷酸肌酸二钠盐注射剂，当产品中含有按重量比高于1.5％的无机磷酸盐(以磷酸氢二钠计)，按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录异常毒性检查时，结果是不能符合规定的；另外，无机盐杂质也影响注射剂的澄明度检查。为制备四水合物，由于磷酸肌酸二钠盐受热易分解，在40-60℃可接受的温度下，通常需要10-15个小时以上长时间真空干燥，干燥终点难于判断，干燥过程需反复检测产品的含水量，直至20-25％，产品通常是结块的，需要经过粉碎加工，才能过筛。当加热干燥至产品含水量低于20％时，已产生脱水产物磷酸肌酸酐；另外，长时间的加热还会使得产品分解产生微量的肌酸和磷酸。而对热不稳定或在水溶液中易分解失效的药物，均需制成粉针剂，同时粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明好、容易保存、运输方便等优点。为了获得高纯度的产品，纯化过程是制备磷酸肌酸二钠盐的关键工艺步骤。并且，纯化工艺对最终的晶形具有决定性影响。目前制得的磷酸肌酸二钠盐最终产物是含四个结晶水的四水合物，而在实验过程中发现一种含六个结晶水的磷酸肌酸二钠盐六水合物更容易获得高纯度的产品。该六水合物适合作为原料，制造供静脉注射用的粉针剂。
技术实现思路
本专利技术的目的为提供一种药用磷酸肌酸二钠盐六水合物。本专利技术的另一目的为提供这种药用磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法。一种纯化后的磷酸肌酸钠溶液经过加入甲醇-乙醇的循序析晶，析出的针状结晶为含六个结晶水的磷酸肌酸二钠盐六水合物，低温通风挥去吸附的少量残留乙醇即得干燥的产品，此干燥过程只需要在35-40℃通风干燥进行2-3小时，干燥操作终点容易控制，当产品成自由流动状态干燥过程就可结束；获得的产品是疏松的，不需要粉碎即可轻易通过60目筛。本专利技术提供的药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物含水量按重量比为29-31％；以无水磷酸肌酸二钠盐计算，其中含无机磷酸盐以磷酸二氢钠计的重量百分比小于0.25％。本专利技术提供的药用磷酸肌酸二钠盐的制备方法以采用离子交换树脂对反应产物进行纯化为关键步骤。本专利技术的技术构思是这样的以肌酐和过量的三氯氧磷为原料制备肌酐磷酰氯中间体，该中间体在氢氧化钠水溶液中水解开环得磷酸肌酸二钠盐的粗品，将粗品溶解于水中，加入阴离子交换树脂吸附，滤去树脂颗粒，滤液中加阳离子交换树脂作为酸剂调节溶液pH值为8-9范围内，滤去树脂，滤液中加入甲醇和乙醇，析出本专利技术所涉及的磷酸肌酸二钠盐六水合物。本专利技术所提供的药用磷酸肌酸二钠盐六水合物的制备方法是通过下步骤实施的1、制备肌酐磷酰氯的缩合反应 起始原料为肌酐和三氯氧磷，两者比例按重量比为1∶20-60，优选1∶40，将两者在反应釜中混合，搅拌下加热至三氯氧磷回流，保持15-60分钟，降温至60-90℃，优选80℃，减压蒸出85-95％投料量的三氯氧磷，加入与剩余三氯氧磷等量至两倍重量的甲苯，冷至室温，析出结晶，滤取结晶，用少量甲苯洗涤，抽干，得肌酐磷酰氯。熔点120℃-123℃。2、水解和开环反应 将肌酐磷酰氯溶于冷却至-5℃的2-4倍重量的氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度是4-8mol/L，保持温度不高于0℃，搅拌至不再放热，升温至40-50℃，保持12小时，冷至室温，用盐酸调反应液pH为8-9，缓慢加入乙醇使反应液中乙醇含量按重量比达到15-25％，冷却至室温，过滤，滤液中继续加入乙醇至溶液中含乙醇按重量比达到50-80％，析出磷酸肌酸二钠盐粗品。3、纯化和结晶磷酸肌酸二钠盐粗品溶解于2-10倍量去离子水中，优选3倍重量的水中，加入与磷酸肌酸二钠盐粗品等重量的阴离子交换树脂，搅拌1-3小时至交换完全，滤去树脂颗粒，滤液用阳离子交换树脂作为酸剂，调溶液pH值为8-9，滤去树脂颗粒，滤液中加入所用去离子水体积1-2倍量的甲醇，搅拌，冷却至0-5℃，然后加所用甲醇体积1-3倍量的乙醇，搅拌析晶，析出磷酸肌酸二钠盐结晶，30-40℃通风干燥1-3小时，得磷酸肌酸二钠盐六水合物。上述步骤中的阴离子交换树脂的型号是717和315这两种型号中的任一种；阳离子交换树脂的型号不需要特别规定，一般的强型阳离子交换树脂均适合，作为酸剂，调节溶液pH，使得最终产品的pH在人用能接受的pH范围内，同时产品的储存稳定性最好，该pH范围为8.0-9.0。使用阳离子交换树脂作为酸剂的优点是可以避免带入其他阴离子杂质。在树脂纯化之后，结晶过程中先用甲醇形成晶核，再加乙醇析出的是磷酸肌酸二钠盐六水合物，针状结晶；湿品只需要在常压低温下通风短时间干燥，除去吸附的乙醇，即得到流动性良好的疏松晶状固体，不需要粉碎即可过筛，便于包装。产品用卡费休滴定法测定含结晶水的重量比例29-31％，用配备蒸发-光散射检测仪的高效液相色谱检测，含量大于99％；按无水磷酸肌酸二钠盐计算，其中含无机磷酸盐按磷酸氢二钠计的重量百分比小于0.25％。HPLC的条件如下色谱柱为迪马C18(250×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-戊胺溶液(20mmol/ml，用1％的甲酸调pH至6.5)(2∶98)，流速为1ml/min；蒸发光散射检测器(SEDEX 85 LT-ELSD)的雾化温度为70℃，气化温度100℃，气流流速为1.5L/min。以按无水物计的磷酸肌酸二钠盐供试品浓度为10mg/ml，杂质对照品磷酸氢二钠对照溶液浓度为25μg/ml，相当于重量比0.25％。实际上，上述第3步用离子交换树脂纯化磷酸肌酸二钠盐的方法适合用在所有需要脱去无机盐的磷酸肌酸二钠盐的精制过程，不管是化学合成还是生物酶合成制备的磷酸肌酸二钠盐，都是适合的。比如，按照
技术介绍
中的经典方法进行缩合反应，使用钙盐交换纯化代替钡盐交换纯化步骤，制得磷酸肌酸二钠盐粗品本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用高纯度磷酸肌酸二钠盐六水合物，其特征在于，含水量按重量比为２９－３１％；以无水磷酸肌酸二钠盐计算，其中含无机磷酸盐以磷酸二氢钠计的重量百分比小于０．２５％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，张秋华，朱勤，韩宇东，孙珏，郁云忠，张德馨，李若海，潘俊芳，
申请(专利权)人：上海华拓医药科技发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]