本发明专利技术是青霉烯类化合物及其制备方法，属于β－内酰胺类抗生素。本发明专利技术的青霉烯类化合物，其结构式如右上式，其中：Ｒ↓［１］为右下式，上述的Ｒ↓［２］为：氢、卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。本发明专利技术的青霉烯类化合物可具有多重作用机理，可用于制备具有抗菌作用的药物。而且其制备过程简单易操作。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于P —内酰胺类抗生素的药物化学领域，具体是。
技术介绍
青霉烯类抗生素的研究开发可以追溯到1975年，R.B. Woodward等基于青霉素与头孢菌素的融合的概念，向青霉素骨架中引入双键，以增大e-内酰胺环的反应性，从而提高抗菌活性的设想，而首次设计合成青霉烯类抗生素。青霉烯的母环结构由一个四员P-内酰胺环与一 个五员不饱和含硫杂环组成。但初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高，极 不稳定，与预期相反，未显示良好的生物活性。直至1976年，借鉴硫霉素的结构将6位酰氨 基改为反式羟乙基，稳定性得到了改善，又保持了青霉烯卩一内酰胺环的反应性。从而建立 了青霉烯类抗生素的基础。青霉烯类抗生素具有广泛的抗菌活性，对厌氧革兰氏阳性菌及多数革兰氏阴性菌的抗菌 活性均等同于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素；毒性及耐药性低；对e-内酰胺酶、脱氢肽 水解酶-I (DHP-I)稳定，不仅可以注射而且可供口服、吸收效果好于其它抗生素，因此对青霉烯类e-内酰胺化合物的深入研究引起人们的广泛关注，非常具有发展前景。在青霉烯类抗生素的研究中，主要是对2位取代侧链的结构改造。从目前己经完成临床 试验的抗菌活性较强的青霉烯类化合物TMA-230(Takeda)的结构来看，2位取代为供电子吡啶 基。碳碳双键和苯环都为供电子基团且比较稳定。根据这一研究结果，选择苯基及苯乙烯基 作为2位取代合成新的青霉烯类化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对过去的青霉烯类抗生素稳定性较差，且具有较强的抗菌活性的青 霉烯类抗生素较少，提供一种2位为(2-氯)苯基、苯乙烯基系列修饰的青霉烯类化合物及 其制备方法。该系列化合物属于抗生素类药物领域。本专利技术的技术方案是一种青霉烯类化合物，其特征在于结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中R,为:上述的R2为氢、卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。 上述青霉烯类化合物包括以下化合物(5R， 6S)-2--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酉旨、(5R， 6S)-2-苯乙烯基-6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、(5R， 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、(5R， 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基节酯、(5R, 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酉旨、(5R, 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酉旨、(5R， 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、(5R， 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、(5R， 6S)-2--6--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、(5R， 6S)-2--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯或(5R, 6S)-2--青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯。上述化合物的制备方法，其制备通式为<formula>formula see original document page 5</formula>其特征在于包括以下过程第一步，将(3R， 4R)-3--乙酰氧基氮杂环丁-2-酮溶于二氧六 环中，加入氯化锌，搅拌后加入硫代羧酸，再加入三乙胺，加入物质的摩尔比为(3R,4R)-3--乙酰氧基氮杂环丁-2-酮氯化锌硫代羧酸三乙胺=1:0.5 1: 1~2:1.3,在0 40。C下反应10-18小时，经洗涤、提纯得到酰硫化合物2;第二步，将第一歩反应得到的酰硫化合物2溶于二氯甲烷中，加入碳酸钙，然后加入草酰氯对硝基苄酯和N，N-二异丙基乙基胺，加入物质的摩尔比为酰硫化合物2:碳酸钙草酰氯对硝基苄酯N，N-二异丙基乙基胺-l: 2: 1 3: 2，在0 25°C下反应20~40分钟生成草 酰亚胺化合物3。第三步，将第二步反应得到草酰亚胺化合物3溶于二甲苯中，加入对苯二酚和亚磷酸三乙酯，加入物质的摩尔比为草酰亚胺化合物3:对苯二酚亚磷酸三乙酯二l: 1.75X10'2: 3~8，回流反应20 50分钟，经洗涤、提纯得到青霉烯类化合物4。上面所述硫代羧酸为硫代2-氯苯甲酸、硫代3-苯丙烯酸、硫代3-丙烯酸、 硫代3-丙烯酸、硫代3-丙烯 酸、硫代3-丙烯酸、硫代3-丙烯酸、 硫代3-丙烯酸或硫代3-丙烯酸。所述第一步中三乙胺的加入方式为两步第一步为加入硫代羧酸后加三乙胺一次，搅拌2小时后，第二次加入三乙胺，第一、二次加入量的摩尔比为11: 2。本专利技术的有益效果为该系列衍生物可具有多重作用机理，可用于制备具有抗菌作用的 药物。而且其制备过程简单易操作。具体实施例方式实施例l: 3-丙烯酰氯三口瓶中加入3-丙烯酸(9.73g， 0.06mol)， 0.6mmolDMF，溶剂甲苯95ml， 缓慢滴加氯化亚砜(14.27g， 0.12mol)，温度缓慢升高至IO(TC反应3小时，真空旋蒸(真空 度10mmHg，以下实施例同)除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏(真空度为2mmHg， 以下实施例同)得到白色固体10.29g，收率95.0%。 mp: 60-62°C。 IR(KBr) v (cm"): 3085， 2923， 1741， 1601， 1510， 806, 771。 实施例2: 3-丙烯酰氯三口瓶中加入3-丙烯酸(9.73g， 0.06mol)， 0.6mmolDMF，溶剂甲苯95ml， 缓慢滴加氯化亚砜(14.27g， 0.12mol)，温度缓慢升高至IOO'C反应3小时，真空旋蒸除甲苯 及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸熘得到白色固体10.64g，收率98.5%。 实施例3: 3-丙烯酰氯三口瓶中加入3-丙烯酸(10.68g, 0.06mol)， 0.6mmolDMF，溶剂甲苯 95ml,缓慢滴加氯化亚砜(14.27g， 0.12mol)，温度缓慢升高至IO(TC反应3小时，真空旋蒸 除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得到白色固体11.50g，收率97.5%。 实施例4: 3-丙烯酰氯三口瓶中加入3-丙烯酸(21.38g， 0.12mol)， 1.2mmoIDMF，溶剂甲苯 190ml,缓慢滴加氯化亚砜(28.55g， 0.24mol)'温度缓慢升高至IO(TC回流3小时，真空旋 蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体22.16g，收率93.9%。 mp: 40-44°C。 IR(KBr) v(cm"): 3052, 2844， 1688， 1600, 1514， 862， 775。 实施例5: 3-丙烯酰氯三口瓶中加入3-丙烯酸U8.20g， O.lOmol), l.OmmolDMF，溶剂甲苯160ml， 缓慢滴加氯化亚砜(23.79g， 0.20mol)，温度缓慢升高至IO(TC回流3小时，真空旋蒸除甲苯 及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏得白色固体19.30g，收率96.5°/。。 mp: 61-63°C。 IR(KBr) v (cm"): 3034， 2970， 1699， 1592， 1490， 846, 736。 实施例6: 3-丙烯酰氯三口瓶中加入3-丙烯酸(22.70g， O.lOmol)， l.OmmolDMF，溶剂甲苯160ml， 缓慢滴加氯化亚砜(23.79g， 0.20mo本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种青霉烯类化合物，其特征在于具有如下结构式： ＊＊＊ 其中：Ｒ↓［１］为： ＊＊＊ 上述的Ｒ↓［２］为：氢、卤素、甲基、甲氧基、羟基、乙酰基或硝基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：章文军，甘泉瑛，赵姣，刘敏，刘东，
申请(专利权)人：河北工业大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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