一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用技术

本发明专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸‑聚乙二醇。本发明专利技术提供的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具体上是聚组氨酸‑聚乙二醇修饰的金属有机骨架纳米材料，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率，以及非常好的水溶性和生物相容性；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗，尤其是活体水平上的治疗，通过尾静脉注射，能够在肿瘤的部位具有很高的富集，与直接使用顺铂相比抗癌活性明显提高，同时毒副作用明显降低，不会对其他的部位造成损失。

Polyethylene glycol modified metal organic nano material and preparation method and application thereof

The invention provides a metal organic nano material modified by polyethylene glycol, including poly histidine polyethylene glycol in metal organic nano materials on metal organic nano materials and modified. Metal organic nano materials modified with polyethylene glycol provided by the invention, the concrete is modified by polyethylene glycol and poly histidine metal organic framework nano material has good dispersibility, long circulation time and higher tumor accumulation efficiency, and very good water solubility and biocompatibility; and can be used as a pure drug without a carrier system, used for the treatment of tumors, especially in the treatment of living level, through the tail vein injection, in the location of the tumor with a high concentration, compared with the direct use of cisplatin anticancer activity were significantly increased, and significantly reduced side effects, not causing damage to other parts.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及金属纳米材料
，涉及一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用。
技术介绍
由于社会环境的污染、电磁辐射以及人类自身遗传因素的影响，癌症成为21世纪威胁人类健康的几种重大恶性疾病之一。虽然从上世纪50年代起，数十年中大量的人力、物力、财力被投入到癌症的预防和治疗中，但在这方面人类所取得的进展依然十分有限。如顺铂(cisplatin)类药物，其为细胞周期非特异性药物，能抑制癌细胞DNA复制过程而抑制细胞分裂，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药物具有协同作用、且无交叉耐药等特点。临床上对卵巢癌、睾丸癌、食道癌、乳腺癌、非小细胞癌等多种实体肿瘤均能显示出疗效。然而，许多这类临床使用的抗癌药物，由于其低效的肿瘤靶向效率从而导致其低的肿瘤治疗效率和较高的毒副作用等限制了其临床疗效的进一步提高。近年来，纳米药物载体具有长的血液循环时间、较高的被动靶向肿瘤效率，因此被广泛的应用于选择性递送抗癌药物。目前研究比较多的纳米药物载体主要分为两类：一类是以脂质体、胶束为主的有机纳米药物载体，其具有生物安全性好，从而能够应用于临床实验。但是还存在一些问题需要解决，如载药率低，不适合递送亲水类药物、功能性比较单一等等。另一类是以介孔硅、碳基纳米材料、金属氧化物为主的无机纳米药物载体。目前已经有一些文献报道关于这类无机材料在细胞水平和活体水平上的多功能治疗。但是，无机纳米载体的长期毒性以及大部分有机纳米材料的降解性，这些问题大大限制了其在生物医学中的应用。所以需要一种低毒的，载药率高的，可快速代谢的纳米药物载体。这其中，金属有机纳米材料由金属离子和有机配体通过配位键相互作用形成一种介孔结构。它具有组成成分的多样性、生物可降解性、可快速代谢和高的载药率等诸多特定，被认为是一种极具临床转化价值的新型的药物传递载体。因此，如何开发得到具有更好的作用的改性金属有机纳米材料应用于药物传递体系，以及如何更好的优化制备过程，使其更适于实现大批量生产化，已成为业内具有前瞻性的研究人员广泛关注的焦点之一。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其制备方法、应用，特别是采用聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料及其一步法合成方法、应用，本专利技术设计合成的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗。本专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。优选的，所述聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的粒径为10～300nm。优选的，所述金属有机纳米材料中，所述金属包括VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族、镧系元素族中的一种或多种；所述金属有机纳米材料的有机配体包括四(4-羧苯基)卟吩、顺铂前药和吲哚菁绿中的一种或多种。本专利技术还提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的制备方法，包括以下步骤：A)将金属源、有机配体、聚组氨酸-聚乙二醇、碱和有机溶剂混合反应后，得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。优选的，所述金属源包括氯化钙，氯化钴，四氯化铪，硝酸镍、氯化铽、氯化铁和氯化锰中的一种或多种；所述有机溶剂包括甲醇、DMSO、DMF和乙醇中的一种或多种；所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的一种或多种；所述碱包括乙酸盐、氟酸盐、次氯酸盐、碳酸盐、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种。优选的，所述有机配体含有双硫酸根时，所述双硫酸根分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双磷酸根时，所述双磷酸根分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双羧基时，所述双羧基分别位于有机配体的两端；所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的多种时，所述双硫酸根、双磷酸根和双羧基中任意一个分别位于有机配体的两端。优选的，所述聚组氨酸-聚乙二醇与所述金属源的质量比为(0.5～10)：1；所述金属源与所述碱的质量比为(0.1～10)：1；所述有机溶剂与所述碱的质量比为(30～200)：1；所述有机配体与所述金属源的质量比为1：(1～10)。优选的，所述步骤A)具体为：A1)将金属源、碱和有机溶剂混合后，得到混合溶液；A2)向上述步骤得到的混合溶液中，加入有机配体和聚组氨酸-聚乙二醇进行反应，后处理后得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。优选的，所述反应为避光反应；所述碱包括碱的水溶液；所述反应的时间为10min～24h；所述加入为缓慢加入；所述缓慢加入的速度为2～50mL/h；所述后处理包括浓缩、过滤、洗涤和干燥中的一种或多种。本专利技术提供了上述技术方案任意一项所述的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料或上述技术方案任意一项所制备的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料在肿瘤治疗方面的应用。本专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。与现有技术相比，本专利技术提供的聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具体上是聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，本专利技术采用聚-L-组氨酸-聚乙二醇对金属有机纳米材料进行修饰，聚组氨酸与金属离子有一定的配位作用，从使聚组氨酸嵌入到金属有机纳米材料中，其中，聚-L-组氨酸具有组氨酸能和金属离子有一定配位作用，使得能修饰金属有机纳米材料，其次聚组氨酸的PKa＝6.5，在酸性条件下发生质子化作用，从而能实现(1)酸性条件下表面电荷由负变正，(2)更酸性条件下实现药物的集中释放，聚乙二醇能增强纳米药物的血液循环时间，提高其半衰期，两者结合不仅具有聚组氨酸的特点，还具有聚乙二醇的特点等等。本专利技术设计合成的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，具有较好的分散性、长的血液循环时间和较高的肿瘤富集效率，以及非常好的水溶性和生物相容性；而且能够作为一种纯药、无载体体系，应用于肿瘤治疗，尤其是活体水平上的治疗，通过尾静脉注射，能够在肿瘤的部位具有很高的富集，与直接使用顺铂相比抗癌活性明显提高，同时毒副作用明显降低，不会对其他的部位造成损失。实验结果表明，本专利技术提供的聚组氨酸-聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，能够实现1)肿瘤微环境响应，从而增强药物肿瘤中的聚集；2)肿瘤微酸环境下表面电荷由负变成正从而增强药物进入细胞的效率；3)在溶酶体酸环境控释顺铂药物的释放，从而达到高效治疗肿瘤的目的。附图说明图1为本专利技术一步法合成聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的原理流程图；图2为本专利技术实施例1制备的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG的透射电镜、元素分布及其粒径分布图；图3为本专利技术实施例2制备的一系列聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的透射电镜表征和粒径分布图；图4为本专利技术提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下透射电镜表征图；图5为本专利技术提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下电荷的变化及其药物控制释放的性能曲线；图6为本专利技术提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG在不同pH条件下细胞摄取图和曲线；图7为本专利技术提供的Ca/Pt(IV)@pHis-PEG细胞水平的治疗曲线；图8为本专利技术提供的Ca/Pt(IV)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，其特征在于，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸‑聚乙二醇。

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料，其特征在于，包括金属有机纳米材料以及修饰在金属有机纳米材料上的聚组氨酸-聚乙二醇。2.根据权利要求1所述的金属有机纳米材料，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的粒径为10～300nm。3.根据权利要求1所述的金属有机纳米材料，其特征在于，所述金属有机纳米材料中，所述金属包括VIIB族、VIIIB族、IVB族、IIA族、镧系元素族中的一种或多种；所述金属有机纳米材料的有机配体包括四(4-羧苯基)卟吩、顺铂前药和吲哚菁绿中的一种或多种。4.一种聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将金属源、有机配体、聚组氨酸-聚乙二醇、碱和有机溶剂混合反应后，得到聚乙二醇修饰的金属有机纳米材料。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述金属源包括氯化钙，氯化钴，四氯化铪，硝酸镍、氯化铽、氯化铁和氯化锰中的一种或多种；所述有机溶剂包括甲醇、DMSO、DMF和乙醇中的一种或多种；所述有机配体含有双硫酸根、双磷酸根和双羧基中的一种或多种；所述碱包括乙酸盐、氟酸盐、次氯酸盐、碳酸盐、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机配体含有双硫酸根时，所述双硫酸根分别位于有机配体的两端；所述有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庄，杨宇，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32