用放射、氧化铈纳米颗粒、和化疗剂的组合治疗癌症制造技术

本发明专利技术涉及用放射、氧化铈纳米颗粒和至少一种化疗剂的组合治疗癌症的方法。氧化铈纳米颗粒(CONP)是氧化铈的纳米尺寸的晶体，一般尺寸范围是约1纳米至约20纳米。本发明专利技术的方法使用氧化铈纳米颗粒来增强放射诱导和化疗诱导的癌细胞死亡并且也降低与放射治疗和化疗相关的毒性。

Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and chemotherapeutic agents

The present invention relates to a method of treating cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles and at least one chemotherapeutic agent. Cerium oxide nanoparticles (CONP) are the nano-sized crystals of ceria, with a general size range of about 1 nm to about 20 nm. The method of the present invention uses cerium oxide nanoparticles to enhance radiation and chemotherapy induced cancer cell death and also to reduce the toxicity associated with radiation therapy and chemotherapy.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2015年7月17日提交的美国临时专利申请第62/025,861号的权益，该申请的全文通过引用纳入本文。专利
本专利技术涉及用于治疗患者中癌症的方法。更具体地，本专利技术涉及用放射、氧化铈纳米颗粒和化疗剂的组合治疗癌症的方法。专利技术背景放射是用于在患者中杀死癌细胞并使癌症肿瘤萎缩的熟知疗法。使用放射来产生形成自由基的电离反应，其与DNA和RNA反应，触发癌细胞中的程序化细胞死亡(凋亡)。从放射生成自由基也破坏治疗患者癌症肿瘤的放疗路径上的器官生理学和正常细胞。放疗对癌症患者的最明显副作用之一是，在放射治疗癌症患者肿瘤的期间，在放射路径上产生的放射诱导型皮炎(皮肤炎症)。皮肤破坏的严重性直接与放射治疗的剂量和频率成比例。放射肿瘤学领域已经在过去的十年中努力研究改善放射递送技术使敏感结构免受电离放射的影响。与现有的更初级的放射技术相比，这些技术已经产生了改善的功能结果。然而，对达到充分的肿瘤覆盖率的需要和头颈中某些正常结构的敏锐放射敏感性是对这些技术所保持的生活质量和功能幅度的固有限制。甚至在最佳环境下，在放疗治疗其癌症肿瘤之后，许多癌症患者经历了来自放射治疗的明显毒性。化疗是用于治疗患者中癌症肿瘤的另一种方法。化疗是向患者给予抗癌药物以干扰肿瘤中癌细胞活性的一种做法。根据治疗中的癌症类型，可以特定顺序给予某些化疗药物。虽然化疗可能在治疗某些癌症中特别有效，化疗剂可到达身体的所有部分，而不仅仅是癌细胞。由于这种分布，在全身化疗期间有广泛的副作用。通常尝试化疗剂组合以改善患者的癌症治疗，然而，组合化疗并不必然减少治疗的毒性。癌细胞不同于正常组织细胞，其缺少常规细胞机制和表现，使得治疗选择和所得功效更难以预测。活细胞具有多种复杂的平行和连续细胞信号转导途径和遗传途径。一个困难在于癌细胞是极异常的、调节不善的并且具有遗传变异，从而难以鉴定使癌症成功的关键遗传突变。癌症药物发现和测试正积极寻求靶向癌细胞中最严重影响癌症肿瘤的扩散、侵袭、形成和活力的关键改变。如果能够如此简化癌症生物学，则在理论上，选择性化疗混合物在杀死癌症肿瘤上可能是非常有效的。然而，肿瘤中的癌细胞包括不同突变克隆，其癌细胞的各亚群具有不同的基因型并且可能具有不同表型。耐药性是一个问题，并且一些癌细胞可能在化疗中存活，因为它们对于癌症药物有更高抗性。癌症药物抗性可能是由于癌细胞对癌症药物的代谢增加，或由于癌症药物膜转运体将癌症药物转运出癌细胞的速率增加，使得胞内癌症药物浓度对癌细胞保持在亚毒性上。此外，组织机制可能影响治疗的功效和后续复发。癌细胞繁殖不受调节其多细胞生长的正常细胞接触的抑制，并且一般生长超过其现有的血液供应。肿瘤在某种程度上保持缺氧并且在代谢上比正常细胞更依赖糖酵解。癌细胞原则上比正常细胞更少依赖于有氧代谢。为了弥补缺氧的生长限制效果，癌症肿瘤在遗传上已经进化出根据需要生长额外血管床的手段。这种额外的血液循环被称为高-血管循环，因为其具有明显异常的血管形成并且其是使用造影剂血流成像检测进化的癌症肿瘤的有用标记物。富血管的血管壁的组织学显示该壁包含明显异常的血管内皮细胞和异常癌细胞的混合物。在功能上，高-血管循环有漏损以至于Gibbs-Donnan规律失效。生长的肿瘤部分保持缺氧。这产生了选择压，使得肿瘤中的细胞亚群变得更加耐缺氧。癌症肿瘤的血液供应永远不会充足。已知放疗和/或化疗治疗是非常侵入性的抗癌细胞治疗，其功效不可预测。放射和化疗可能提醒一些癌细胞它们正处于攻击下。可能包埋到癌症肿瘤中的心血管的血管内皮中的这类癌细胞然后可能从肿瘤脱落并且逃逸到血液循环中以迁移离开癌症肿瘤。这类脱落的癌细胞可能繁衍出新肿瘤，其也可能具有对缺氧和癌症药物的增加的耐受性。另外，放射和化疗可能使最能耐受的癌细胞亚群存活。常常听到患者似乎能经历癌症初次攻击而存活，但当癌症非常侵袭性地回归时迅速死亡。这被认为是由于有毒力的癌症亚群的存活，其需要时间来生长至对患者致死的肿瘤负荷量。本专利技术所要考虑的问题即是面对这种癌症治疗的困难和复杂性的背景。
技术实现思路
一般而言，本专利技术涉及通过给予放射、氧化铈纳米颗粒(CONP)和化疗剂的组合治疗癌症的方法。在第一方面，本专利技术是一种治疗有癌症治疗需要的患者中的癌症的方法，包括：向该患者给予有效剂量的氧化铈纳米颗粒；向该患者给予治疗有效剂量的放射；并且向该患者给予治疗有效剂量的化疗剂，从而治疗癌症。在一个实施方式中，放射的治疗有效剂量是杀死癌细胞的剂量。在一个实施方式中，化疗剂的治疗有效剂量是杀死癌细胞的剂量。在一个实施方式中，氧化铈纳米颗粒的有效剂量是与没有纳米颗粒的情况下放射和/或化疗剂的治疗有效剂量相比降低放射和/或化疗剂的治疗有效剂量的剂量。在各种实施方式中，放射和/或化疗剂的剂量为(i)在没有CONP时的现有治疗标准中使用的剂量或(ii)在没有CONP时治疗肿瘤的有效剂量的约1％至90％、或约1％至80％、或约1％至70％、或约1％至60％、或约1％至50％、或约1％至40％、或约1％至30％、或约1％至20％、或约1％至10％。在一个实施方式中，在给予氧化铈纳米颗粒之后给予放射。在另一个实施方式中，在给予氧化铈纳米颗粒之前给予放射。在一个实施方式中，在给予氧化铈纳米颗粒和/或放射之前给予化疗剂。在另一个实施方式中，在给予氧化铈纳米颗粒和/或放射的同时给予化疗剂。在另一个实施方式中，在给予氧化铈纳米颗粒和/或放射之后给予化疗剂。在另一个实施方式中，氧化铈纳米颗粒的粒度为约1纳米至约20纳米。在另一个实施方式中，氧化铈纳米颗粒的粒度为约3纳米至约15纳米。在另一个实施方式中，氧化铈纳米颗粒的粒度为约3纳米至约10纳米。在另一个实施方式中，氧化铈纳米颗粒的粒度为约3纳米至约5纳米。在另一个实施方式中，氧化铈纳米颗粒的有效剂量为约1纳克/千克患者体重至约50毫克/千克患者体重；或约1纳克/千克患者体重至约5毫克/千克患者体重；或约1纳克/千克患者体重至约0.5毫克/千克患者体重；或约10纳克/千克患者体重至约0.5毫克/千克患者体重；或约20纳克/千克患者体重至约100微克/千克患者体重；或约10纳克/千克患者体重至约10微克/千克患者体重。在一个实施方式中，以包含氧化铈纳米颗粒和药物运载体的组合物的形式提供氧化铈纳米颗粒。氧化铈纳米颗粒组合物可通过如下方式给予：例如局部、口服、胃肠外(例如，静脉内)、粘膜、舌下、鼻腔、直肠、贴片、泵或透皮给予，以及按此配制的组合物。在示例性实施方式中，氧化铈纳米颗粒组合物是局部组合物。在一个实施方式中，局部组合物包含CONP、表面活性剂、油和水。在示例性实施方式中，氧化铈纳米颗粒组合物是微乳剂。在示例性实施方式中，通过向患者的皮肤区域施加来给予氧化铈纳米颗粒组合物。在另一个实施方式中，给药后患者血浆中的氧化铈纳米颗粒的总浓度为约5纳摩尔至约200微摩尔；或约10纳摩尔至约100微摩尔；或约20纳摩尔至约10微摩尔。患者可经诊断患有胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、脑癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、或头部颈部癌。在一个实施方式中，化疗剂选自下组：索拉非尼、瑞格拉芬尼、伊马替尼、艾日布林、吉西他滨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有癌症治疗需要的患者中癌症的方法，包括：向所述患者给予有效剂量的氧化铈纳米颗粒；向所述患者给予治疗有效剂量的放射；并且向所述患者给予治疗有效剂量的化疗剂，从而治疗所述癌症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.17 US 62/025,8611.一种治疗有癌症治疗需要的患者中癌症的方法，包括：向所述患者给予有效剂量的氧化铈纳米颗粒；向所述患者给予治疗有效剂量的放射；并且向所述患者给予治疗有效剂量的化疗剂，从而治疗所述癌症。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，放射的治疗有效剂量是杀死癌细胞的剂量。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化疗剂的治疗有效剂量是杀死癌细胞的剂量。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化铈纳米颗粒的有效剂量是与没有所述纳米颗粒的情况下的放射和/或化疗剂的治疗有效剂量相比降低所述放射和/或所述化疗剂的治疗有效剂量的剂量。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，放射和/或化疗剂的剂量为(i)在没有CONP时的现有治疗标准中使用的剂量或(ii)在没有CONP时治疗肿瘤的有效量的：约1％至90％、或约1％至80％、或约1％至70％、或约1％至60％、或约1％至50％、或约1％至40％、约1％至30％、或约1％至20％、或约1％至10％。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在给予所述氧化铈纳米颗粒之后给予放射。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在给予所述氧化铈纳米颗粒之前给予放射。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述氧化铈纳米颗粒和/或放射之前给予所述化疗剂。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，与所述氧化铈纳米颗粒和/或放射同时给予化疗剂。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述氧化铈纳米颗粒和/或放射之后给予化疗剂。11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒的粒度为约1纳米至约20纳米。12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒的粒度为约3纳米至约15纳米。13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒的粒度为约3纳米至约10纳米。14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒的粒度为约3纳米至约5纳米。15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒的有效剂量为约1纳克/千克患者体重至约50毫克/千克患者体重；或约1纳克/千克患者体重至约5毫克/千克患者体重；或约1纳克/千克患者体重至约0.5毫克/千克患者体重；或约10纳克/千克患者体重至约0.5毫克/千克患者体重；或约20纳克/千克患者体重至约100微克/千克患者体重；或约10纳克/千克患者体重至约10微克/千克患者体重。16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以包含氧化铈纳米颗粒和药物运载体的组合物的形式提供所述氧化铈纳米颗粒。所述氧化铈纳米颗粒组合物可通过如下方式给予：例如局部、口服、胃肠外(例如，静脉内)、粘膜、舌下、鼻腔、直肠、贴片、泵或透皮给予，以及按此配制的组合物。17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒组合物是局部组合物。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述局部组合物包含CONP、表面活性剂、油和水。19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒组合物是微乳液。20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，给药后所述患者血浆中的氧化铈纳米颗粒的总浓度为约5纳摩尔至约200微摩尔；或约10纳摩尔至约100微摩尔；或约20纳摩尔至约10微摩尔。21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述患者经诊断患有胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、脑癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、或头部颈部癌。22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化疗剂选自下组：索拉非尼、瑞格拉芬尼、伊马替尼、艾日布林、吉西他滨、卡培他滨、帕唑帕尼、拉帕替尼泊、达拉菲尼、苹果酸舒替尼、克唑替尼、依维莫司、TORi西罗莫司、西罗莫司、阿西替尼、吉非替尼、阿那司琼、比卡鲁胺、氟维司群、雷替曲塞、培美曲塞、乙酸高瑟林、厄洛替尼、维罗菲尼、维索得吉、柠檬酸他莫昔芬、紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、奥沙利铂、阿柏西普、贝伐单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、帕帝单抗、紫杉烷、博来霉素、美法仑、白花丹素、开普拓、丝裂霉素-C、米托蒽醌、SMANCS、多柔比星、PEG化多柔比星、亚叶酸、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢丽尔·贝克，
申请(专利权)人：生物安全控股有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US