本发明专利技术公开了壬二酸（AZA）制备抗急性髓系白血病（AML）和化疗增敏药物中的应用。经实验证明，AZA对多种AML细胞株（U937,THP‑1,KG‑1,NB4,and HL‑60）具有杀伤作用，抑制这些AML细胞增殖，同时诱导细胞凋亡，与阿糖胞苷（Arac）联用，能促进Arac对AML细胞的杀伤作用。AZA无毒副作用，价格为大多数患者所接受，与化疗药物阿糖胞苷（Arac）联用，一方面能促进阿糖胞苷（Arac）对AML细胞的杀伤作用，另一方面，能减少Arac剂量，减轻化疗毒副作用，将为治疗和治愈急性髓系白血病提供一种新的途径和手段。
Application of azelaic acid in preparing medicine for resisting acute myeloid leukemia and chemotherapy
The present invention discloses the application of azelaic acid (AZA) in the preparation of anti acute myeloid leukemia (AML) and chemotherapy sensitizing drugs. The experiment proved that the AZA of AML cell lines (U937, THP 1, KG 1, NB4, and HL 60) has a killing effect, inhibit the proliferation of AML cells and induce cell apoptosis, and cytarabine (Arac) combined with, can promote the killing effect of Arac on AML cells. AZA has no toxic side effect, the price is accepted by the majority of patients, chemotherapy with cytarabine (Arac) combined with one hand can promote cytarabine (Arac) cytotoxicity of AML cells, on the other hand, can reduce the dose of Arac, reduce the toxic side effects of chemotherapy, will provide a new way and methods for the treatment and cure of acute myeloid leukemia.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物领域，具体涉及壬二酸在制备抗急性髓系白血病和化疗增敏药物中的应用。
技术介绍
急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)是血液系统最常见的恶性肿瘤，属于一类造血系统组织的克隆性恶性疾病。急性髓系白血病的诱导方案始终以蒽环类抗生素联合标准剂量阿糖胞苷(Arac)为基础，化疗后可出现骨髓抑制、胃肠道毒性、心脏毒性等毒副反应。此外，还存在化疗耐药，我们前期研究工作发现在AML复发患者总体抗氧化能力(T-AOC)降低，体内ROS水平显著增加，并且8-OHdG这一公认的氧化DNA损伤标志物也显著增加[1]。此外，随着ROS水平增加，促进NK、T细胞的凋亡，白血病细胞通过逃逸细胞介导的免疫从而大量增殖[2]。如何提高疗效，减轻化疗毒副作用，保证患者生活质量，提高生存率是需要解决的问题。壬二酸(AzelaicAcid，AZA)是9碳直链饱和二元酸，别名杜鹃花酸，分子式C9H16O4和(CH2)5(CH2COOH)2。壬二酸是一种无毒无害的物质[3]，AZA在临床上主要用于皮肤痤疮的治疗；已被证明AZA能抗人皮肤恶性黑色素瘤[4]、人脉络膜黑色素瘤[5]，目前认为其抗癌作用的机理是清除氧自由基和抑制多种氧化还原酶，并且AZA是硫氧还蛋白Trx蛋白的抑制剂[6]。但其在急性髓系白血病中的作用尚未见报道。参考文献[1]Zhou,F.L.,W.G.Zhang,Y.C.Wei,etal.,Involvementofoxidativestressintherelapseofacutemyeloidleukemia.JBiolChem.2010；285(20):15010-5.10.1074/jbc.M110.103713.[2]Zhou,F.L.,Q.ShenF.X.Claret,Novelrolesofreactiveoxygenspeciesinthepathogenesisofacutemyeloidleukemia.JLeukocBiol.2013；94(3):423-9.10.1189/jlb.0113006.[3]BreathnachAS:Azelaicacid:potentialasageneralantitumouralagent.Medicalhypotheses1999,52(3):221-226.[4]ZaffaroniN,VillaR,SilvestroL,SanfilippoO,SilvestriniR:Cytotoxicactivityofazelaicacidagainsthumanmelanomaprimaryculturesandestablishedcelllines.Anticancerresearch1990,10(6):1599-1602[5]BreathnachAS,RobinsEJ,PatzoldHC,BhasinYP,EthridgeLB,GarnerA,Nazzaro-PorroM:Effectofdicarboxylicacids(C6andC9)onhumanchoroidalmelanomaincellculture.Investigativeophthalmology&visualscience1989,30(3):491-498.[6]YUT,FurukeK,MasutaniH,NakamuraH,YodoiJ:CellcycleinhibitionofHTLV-ItransformedTcelllinesbyretinoicacid:thepossibletherapeuticuseofthioredoxinreductaseinhibitors.Oncologyresearch1995,7(3-4):183-189.
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供壬二酸的新用途，即在制药中的新应用。本专利技术的目的是提供壬二酸在制备抗急性髓系白血病和化疗增敏药物中的应用。进一步地，本专利技术提供一种以壬二酸为活性成分的抗急性髓系白血病药物，需要的时候，还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂及色素等。所述的药物可以为本领域的常用药物剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂、纳米制剂、注射剂等等。进一步地，本专利技术提供一种抗肿瘤药物组合物，该组合物含有药学上有效量的壬二酸和药学上有效量的抗急性髓系白血病药物及药学上可接受的载体。所述药学上有效量的抗急性髓系白血病药物是阿糖胞苷(Ara-c)。本专利技术检测了壬二酸对多株AML细胞株(U937,THP-1,KG-1,NB4,andHL-60)的杀伤作用，发现AZA能呈剂量和时间依赖性抑制这些细胞的活力；其次，采用软琼脂糖克隆形成实验，发现AZA能抑制这些AML细胞的克隆增殖；利用Annexin-V/PI染色，通过流式细胞仪检测，发现AZA能诱导AML细胞的凋亡。由于阿糖胞苷(Ara-C)是治疗AML的经典化疗药物，本专利技术也探索了AZA对Ara-C的疗效的影响，通过AlamarBlue实验，发现AZA能够促进Ara-C杀伤AML细胞的疗效；通过WesternBlot实验，发现AZA能够诱导凋亡标志物(C-PARP)，同时也能抑制Jab1，p-Akt，Trx的蛋白量。通过AlamarBlue实验，我们发现抑制AML细胞株内的Jab1水平后，细胞对AZA更加敏感，提示AZA可能通过Jab1机制杀伤AML细胞。本专利技术提出一种治疗急性髓系白血病(AML)的新药物——壬二酸，该药物无毒副作用，价格为大多数患者所接受，与化疗药物阿糖胞苷(Arac)联用，一方面能促进阿糖胞苷(Arac)对AML细胞的杀伤作用，另一方面，能减少Arac剂量，减轻化疗毒副作用。附图说明图1采用MTT的方法检测了壬二酸对多种AML细胞株(U937,THP-1,KG-1,NB4,andHL-60)的杀伤作用。图2A软琼脂糖克隆形成实验观察AML细胞的克隆形成。图2B利用Annexin-V/PI染色，流式细胞仪检测AZA对AML细胞凋亡的影响。图3AZA能够促进AraC对AML细胞的杀伤作用。图4AZA对C-PARP、Jab1，p-Akt，Trx蛋白表达量的影响。图5抑制AML细胞株内的Jab1表达后影响AZA对AML细胞的杀伤作用。具体实施方式通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。一、细胞株：人急性髓系白血病M5细胞株(U937,THP-1,MOLM-13)，M3细胞株(HL-60)，M6细胞株(KG-1)，以上细胞株均从ATCC(Manassas,VA)获得。二、试剂：RPMI-1640培养液(Invitrogen,Carlsbad,CA)，IMDM培养液(Invitrogen,Carlsbad,CA)，10％胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)，L-谷氨酸(Invitrogen,Carlsbad,CA)，PARP(BDBiosciencesPha本文档来自技高网...
【技术保护点】
壬二酸在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.壬二酸在制备抗急性髓系白血病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为以壬二酸为活性成分，加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、香味剂、甜味剂及色素。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为增加急性髓系白血病细胞对阿糖胞苷敏感性的增敏剂。4....
【专利技术属性】
技术研发人员：周芙玲，潘运宝，金艳霞，丁路，刘盼，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42
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