制备乙二胺四(亚甲基膦酸)的方法技术

按下列步骤制备高纯度乙二胺四（亚甲基膦酸）和１，４，７，１０－四氮杂环十二烷－１，４，７，１０－四（亚甲基膦酸），将氨基亚甲基膦酸溶在碱水溶液中，在升高的温度下用无机酸酸化至结晶沉淀，在升高的温度下使溶液保持足够长时间以确保结晶，过滤生成的结晶，用水洗涤结晶，然后回收所希望的高纯度的氨基膦酸。如果不经冷却就热过滤结晶，则在合成阶段就得到了纯化物状态的乙二胺四（亚甲基膦酸）。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】许多有机氨基膦酸和它们的盐是熟知的化合物，它们可以用来螯合金属离子更是众所周知的。一些有机氨基膦酸和它们的盐被用作极限抑制剂(threshold inhibitors)。美国专利第2，599，807号公开了一些这样的化合物并叙述了它们的制备方法。该专利中一个制备方法的例子是加热乙二胺水溶液，然后向其中加入氯亚甲基膦酸的钠盐的溶液和一种过量的碱(如Na2CO3)以保持PH值从10至11.5。加入至少化学计量量的磷酸化试剂，即足够形成完全的磷酸化的胺盐，然后在沸点下回流溶液1至5小时。然后冷却溶液，中和至PH值从6至7，蒸发、干燥以回收希望得到的乙二胺四(亚甲基膦酸)(称为EDTMP)。另一种可得到高产率对称性乙二胺二(亚甲基膦酸)的方法是在升高的温度下使2份(摩尔)的氨基亚甲基膦酸与1份(摩尔)的亚烷基二卤化物的水溶液反应足够长时间以确保反应完全。这个反应可在50%乙醇存在下回流在几小时内完成。在美国专利第3，738，987号中，生成氨基膦酸的反应是先将PCl3加入水中生成亚磷酸和盐酸(HCl)。然后将多元胺加到这个酸溶液中。PCl3过量5-10%较好。加入胺时，反应介质的温度为约38℃至50℃。所有胺加入后，温度上升至约93℃至104℃，然后将甲醛水溶液喷入反应混合物中，在此期间温度保持不变，保持几个小时后，最后冷却。最近公开的日本专利第55-150501号指出可得到更高产率的所希望的产物，方法是将胺加到亚磷酸和盐酸的混合物中，其中亚磷酸相对于胺是过量的，每摩尔胺用约4.3至5.5摩尔亚磷酸较好。使用浓盐酸，每摩尔胺用约2.2摩尔HCl较好。太多的酸会增加系统中水的量，而这是不利的。反应混合物中不另加水，显然是为了提高产率，而其它所有方法都使用水或稀酸。近来发现，某些亚甲基膦酸化的胺与放射性金属配合成螯合物时，可用于成象和其它放射性药物用途。为此目的而使用这种化合物时需要最纯的物质。已经发现，既使使用已知技术的较好的方法，也会生成杂质，例如N-甲基化的衍生物，其中的胺上的氢被甲基取代而不是被亚甲基膦酸基团取代。虽然已知得到高纯度氨基膦酸的方法，本专利技术的目的仍是制备更高纯度的这种产品的方法。本方法包括某些用于重结晶制备所需高纯度产品的步骤。本专利技术的专利技术人惊人地发现了生产一些非常高纯度(99+%)的氨基亚甲基膦酸的结晶方法，该方法可用于生产例如乙二胺四(亚甲基膦酸)(称作EDTMP)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)(称作DOTMP)。EDTMP和DOTMP可以分别与各种金属配合成药物产品(例如分别参见美国专利第4，898，724号和第4，882，142号)。由于其它氨基膦酸在低PH值的水中的溶解度较高，用这种方法不容易纯化。例如，二亚乙基三胺基五(亚甲基膦酸)(称作DTPMP)和次氮基三(亚甲基膦酸)(称作NTMP)就不能用本方法纯化。本专利技术的重结晶方法用以下步骤完成(a)将氨基膦酸溶解在碱水溶液中;(b)将步骤(a)的溶液加入到一种保持升高温度的酸溶液中以再沉淀出氨基膦酸;(c)将溶液加热足够长时间以确保氨基膦酸已经开始沉淀;(d)过滤氨基膦酸的结晶;和(e)用水洗涤结晶。第一步(a)将氨基膦酸溶解在碱水溶液中，宜使用氢氧化铵，接着是步骤(b)用酸酸化溶液至PH值从0至4范围内，宜用无机酸。步骤(c)将酸溶液回流一段时间，温度从35℃-105℃较好，从70℃-105℃更好，时间从0.5-3小时较好，从0.5-1小时更好。随后可将溶液冷却(任选步骤)并在该温度下保持一段时间至沉淀发生，所述温度从室温至95℃较好，从25℃-45℃更好，时间从1-24小时较好，从12-24小时更好。步骤(d)是在较低温度下过滤沉淀的即结晶的氨基膦酸，得到要求纯度的结晶，然后步骤(e)用水彻底洗涤结晶以除去可能含有不希望有的杂质的所有溶液。如果没有达到要求的纯度，可重复该方法一次或多次。用上述方法可得到杂质含量为0.1%或低于0.1%的产品。当然，本专利技术重结晶方法重复的次数取决于最终产品所要求的纯度及最初氨基亚甲基膦酸的纯度。现在已经确定，对于EDTMP，如果在基本冷却之前过滤反应介质，得到的EDTMP产品的纯度高于冷却后再过滤反应介质得到的产品纯度。如果过滤回流温度下的反应介质，就得到最好的结果。据信这是由于杂质在热溶液中溶解度更高。下面的实施例说明得到最纯的EDTMP产品的制备方法。下面的附加实施例表明得到可用于药物用途的产品的重结晶方法。实施例1较好的制备EDTMP的方法将755克亚磷酸加到一个装有机械搅拌器(特氟隆TM浆叶)的5升三颈烧瓶中，再加入1.2升浓HCl。剧烈搅拌后，亚磷酸溶解使溶液温度降至0℃。将271克二盐酸化乙二胺加到冷溶液中，在剧烈搅拌下加热。在约60℃，放出大量HCl气体，用水气收集器很方便地回收HCl气。在约88℃，二盐酸化乙二胺全部溶解，继续加热至100℃(回流)。当温度一达到100℃后，就在22-24小时内用蠕动泵滴加902毫升37%的甲醛水溶液(滴加速率为0.65毫升/分)。又经4小时回流后，用1.5升烧结玻璃滤器真空过滤沸腾的悬浮液，然后用二份300毫升水洗涤。空气干燥固体得到607克EDTMP，产率为70%，熔点为216-217℃分解(d)，文献熔点值为214d。样品的H-1和P-31核磁共振分析表明杂质少于1%。实施例2纯化EDTMP将1050克用实施例1方法制备的EDTMP加入装有1050毫升水的2升圆底烧瓶中，用带有特氟隆TM浆叶的机械搅拌器搅拌。在1小时内加入浓NH4OH325毫升，每次25毫升。加完全部NH4OH后，几乎所有的EDTMP都进入溶液。用真空过滤除去少量不溶物。然后将透明滤液倒入装有2100毫升正在回流的3M盐酸的装有加热罩和温度计的5升圆底烧瓶中(100℃)。最后搅拌的溶液是透明的，温度降至68℃。继续搅拌，6分钟后温度升高至72℃，可看见少许沉淀。继续搅拌，16分钟内温度为87℃，沉淀增多。20分钟后，温度又上升到回流温度(100℃)。在回流温度下30分钟后，温度计显示低至43℃。在43℃搅拌21小时后，在悬浮液仍然温热时用烧结玻璃漏斗真空过滤悬浮液。用500毫升水将所得的大量的固体物质从烧瓶中转入过滤漏斗。用3份500毫升水洗涤由此得到的滤饼，空气干燥过夜得到984.8克EDTMP，熔点为214-215℃。这个样品的P-31核磁共振光谱表明约有0.6%杂质。用作初始物质的EDTMP所含杂质约为1%。实施例3纯化EDTMP使970克含有0.6%杂质由实施例2制备的EDTMP通过加入323毫升浓NH4OH(每次25毫升)的方式溶于盛在2升圆底烧瓶的970毫升水中。全部固体溶解以后，在搅拌下将溶液倒入1940毫升正在回流的3N HCl水溶液中。温度降至74℃，再过7分钟后又升到82℃，这时可看到少许沉淀。30分钟后，生成更多的沉淀，温度升至100℃。使悬浮液再回流1小时，然后将温度降至43℃，再搅拌13小时。搅拌完成后真空过滤悬浮液(用450毫升水转移)，并用3份400毫升水洗涤，空气干燥后得到920.4克EDTMP，熔点为214-215℃。该样品的P-31核磁共振谱表明约含0.4%的杂质。下面的实施例说明来自不本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备乙二胺四（亚甲基膦酸）的方法，包括将乙二胺、亚磷酸、盐酸和甲醛或多聚甲醛反应并加热反应介质至回流温度，其特征在于在冷却之前从反应介质中过滤产品。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫R加里希，杰姆西蒙，蒂普顿T马斯特森，
申请(专利权)人：陶氏化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]