铋化合物制造技术

一种诊断造影介质，包括一个共价的非簇形铋化合物，条件是当铋化合物是三苯基铋化合物时它必须包含至少一个另外的重原子，或至少一个苯基在其两个邻位均未被取代的，或至少一个苯基在其邻、间和对位中至少有四个部位被取代。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是造影剂(包括铋簇化合物和/或有机铋化合物)在诊断造影，尤其是X-光、核磁共振成像、超声和闪烁照相中的应用，以及包含这种铋化合物的造影介质。本专利技术另一方面还涉及这种铋化合物在治疗中尤其是作为抗溃疡试剂的应用。所有的诊断造影都是基于体内不同组织结构其信号水平不同而建立的。因此，例如在X-光造影中，对于一种给定的在影像中可见的人体结构，其对X-光的吸收必须不同于周围组织对X-光的吸收。这种人体结构和其周围组织之间的信号差别通常被称作对比，现在对此已经作了大量努力来加强诊断造影的对比，因为人体结构和其周围组织之间的对比愈大，造影的质量就愈高，而且医生用来诊断病性的价值也就愈大。另外，在造影过程中对比愈大，可显现的人体结构范围就愈小，也就是说，增加对比度可以加强空间分辨力。造影诊断质量很大程度上取决于造影过程中固有的噪音水平-对比水平和噪音水平之间的比例，因而这个比例在诊断造影中可被看作是衡量诊断造影的一个有效质量因素。长时间以来，在提高诊断质量因素方面的研究已有了进展，而且这方面现在仍然是一个重要的奋斗目标。在X-光和超声的技术中，一种改进诊断质量因素的方法是在人体造影区引入对比加强物质即造影剂。因此，例如在X-光中，早期造影剂是不溶的无机铋盐，可增强它们所分布的区域对X-光的吸收。最近，在X-光造影剂领域中可溶性碘化合物占据了主导地位，该化合物包括Nycomed AS在市场上出售的商名为欧乃派克(Omnipaque)和维西派克(Visipaque)。近期大量关于X-光造影剂的工作已经集中到重金属离子的氨基羧酸(APCA)螯合物的研究上来，并且认识到人体结构部位有效造影需要定位在该部位上，而定位的程度又取决于金属离子是否有较高的聚集度，因而已有人提出用高聚螯合剂(具有多个独立的螯合剂单元的物质)也许能达到此目的。在现有技术中已提出用多种铋化合物来作为X-光吸收试剂。现有技术中另外一些文献集中报导了金属螯合剂在诊断造影中(主要是在核磁共振成像中)的应用。此外，铋化合物在治疗医学中尤其在胃肠道疾病如溃疡的治疗中已有一段较长的历史。尽管现已开发了抗溃疡试剂如H2-拮抗剂西味替丁和雷尼替丁，以及较新的质子泵抑制剂如奥美拉唑，但铋化合物在溃疡治疗中仍然具有医药作用。如今作为胃肠道药物最常使用的铋化合物是铋的碱式硝酸盐和铋的碱式水杨酸盐。铋的碱式硝酸盐或铋羟基硝基氧化物Bi5O(OH)9(NO3)4是通过硝酸铋的水解而得的，而且在水中实际上是不溶的。它通常做成一种悬浮液(铋奶)来使用。目前，铋碱式硝酸盐在洗剂和软膏中使用。铋的碱式水杨酸盐或碱性铋水杨酸盐(C2H5BiO4)事实上在水中也不溶而且以悬浮剂或片剂的形式给药。包含铋碱式水杨酸盐的产品都是用来治疗消化不良、呕吐和腹泻的。作为一种抗腹泻的试剂，它抗沙门氏菌的活性较高而抗大肠杆菌的活性则较低。已知的几种铋化合物具有生物活性而且已经被认为是多种药物制剂中的活性成分。有机铋化合物可用来作为抗菌试剂。例如可治疗由高抵抗性的格兰氏阴性菌引起的感染(美国专利3,466,366，M & TChem Inc)；在美国专利4,153,685(Schering Corp)中，一种蛋白质型的铋化合物被用来治疗胃肠道发炎和感染；在BE809388(Aries R)中提出，铋的前列腺烷酸酯衍生物可用来控制溃疡；在美国专利3,824,307(Procter & Gamble Co)中公布了苯基铋双(2-吡啶巯基)1-氧化物作为一种抗菌和抗真菌的试剂；在ZA8107456(Schering Corp)中公布了一种抗发炎和溃疡的铋组合物，这是一种混合物包括三价铋、水溶性蛋白、有机酸阴离子和碱；在美国专利4,588,589(Richardson Vicks)中提出了铋碱式水杨酸盐在抗腹泻治疗中与其它一些增效剂联合使用；在WO89/03219(Bordy T.J)中非溃疡性消化不良伴随曲菌幽门炎感染的治疗中使用一种铋盐如三钾二柠酸铋；在J63225391(Nitto Kasei和Shionogi)中，有机铋化合物对家禽可用来作为抗球虫的试剂；在EP439451(Capability Services等)中、治疗胃肠道不适伴随幽门弯曲菌引起感染的药物组合物包括一种药用性铋化合物和一级及二级抗生物或抗微生物的试剂；在美国专利5,008,256(Glaxo)中提出，在雷尼替丁和铋羧酸复合物之间形成的一种盐用来治疗胃肠道不适；在美国专利5,273,984(Glaxo)中，介于H2-受体拮抗剂和铋的羧酸复合物之间的一种更先进的药盐，它具有改善胃肠道状况和抑制幽门弯曲菌的活性；在美国专利5,013,560(Procter &Gamble)中提出一种口服悬浮剂，包括一种含铋的药物性试剂、苯甲酸、山梨酸、聚合物以及水，该悬浮剂用来治疗多种胃肠道不适；在美国专利5,229,418(Glaxo)中，呋喃衍生物和铋羧酸复合物一起用来治疗多种胃肠道不适，而且具有抗幽门螺杆菌的活性；在WO92/01457(Evans B.K.等)中，铋聚丙烯酸盐复合物用来治疗如肠炎或幽门螺杆菌感染引起的胃肠道不适症；在GB2248185(Glaxo)中，雷尼替丁盐和一种铋羧酸复合物以及碱性盐用来治疗多种胃肠道不适；在EP533281(Glaxo)中，雷尼替丁铋柠檬酸盐和抗生物药物用来抑制幽门螺杆菌；在GB2262036(Glaxo)中，雷尼替丁铋柠檬酸盐和非甾族的抗炎症药物用来治疗炎症。最后WO95/06053公布了某些取代的三苯基铋化合物作为X-光造影剂。我们现在发现某些铋化合物在它们作为造影剂使用的时候对增加对比特别有效。这些化合物中有一些也可以用来治疗多种胃肠道不适。因此，本专利技术一方面涉及的是诊断造影介质，该介质包括一种共价的非簇形的铋化合物，其条件是当这种铋化合物为三苯基铋化合物时，它必须至少包含一个另外的重原子，或者两个邻位均未取代的苯基，或者至少一个取代的苯基(邻位、间位、和对位中至少有四个部位被取代)。这种介质在诊断造影中尤其在X-光、核磁共振成像、超声造影以及闪烁照相中可用来加强对比。在X-光或超声造影中，优选的是该化合物包括两个或更多的重原子，其中至少有一个重原子是铋。为了清楚起见，“重原子”这个词指的是溴原子或者原子序数大于49的原子。在核磁共振成像中，该化合物将包括铋原子和其它一个或多个有MR活性的原子。为了清楚起见，“MR活性原子”这个词组指的是一个直接或间接影响核磁共振信号的原子。典型的MR活性原子(举例说明)包括锰、钆、镝、铁和氟。例如本专利技术提出的诊断成像造影介质含有一个生理上可接受的分子，其结构为I-IV中的任何一种形式。 其中R1-R5基团可以相同或不同，并且指定为与铋形式不易水解的键的任何一个基团。典型的R15基团优选为用一个或多个重原子取代的芳基，这儿重原子优选铋和碘。X是O、S或NR6，其中R6是低级烷基，例如C1-4烷基，取代的低级烷基或芳基。从另一方面来看，本专利技术提供的一种诊断造影介质包括一个非共价非簇形的铋化合物，条件是该铋化合物必须包含至少一个另外的重原子。在这样的非共价非簇形化合物中较重的原子可以共价或非本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：乔·克莱文尼斯，阿恩·伯格，托斯滕·阿尔曼，克莱斯·戈尔曼，迈克尔·德罗奇，于世保，
申请(专利权)人：耐克麦德英梅金公司，
类型：发明
国别省市：