铂配合物的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术披露了具有有效的抗癌活性的新型铂（Ⅱ）配位化合物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物，该化合物由右（１）式表示：其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不相同，分别为氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基，或与一碳原子联结形成环烷基；两个Ｘ联结形成由下式代表的基团，其中，Ｒ↓［３］为氢原子或甲基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不相同，分别为氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基，或与一碳原子联结形成环丁基。本发明专利技术还披露了用于制备所述的化合物的中间体及其制备方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为92102045．7、申请日为1992年3月23日、专利技术名称为“铂配合物及制备方法”的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及低毒、良好的水溶性、有效的抗肿瘤活性的新型铂(Ⅱ)配合物、其制备方法和以上述铂(Ⅱ)配合物作为活性成分的抗肿瘤制剂。本专利技术也涉及用于制备上述铂(Ⅱ)配合物的新型中间体。铂配合物，最早被Rosenberg及其同事于1965年鉴别为细胞毒性剂，在文献(B．Rosenberg等，自然，第222卷，1969年第385页)上有全面的记载。顺-二氯二氨合铂(Ⅱ)、又称顺-DDP或顺铂是最著名的铂配合物之一。已经证实顺铂对各种人类肿瘤有效，如睾丸、卵巢、膀胱、头及颈肿瘤；然而，其严重的有限剂量毒性，包括严重的肾毒、骨髓压抑、恶心和呕吐以及神经毒性，尤其是耳毒和四周神经病症。而且顺铂不易溶于水，且在水中溶解得极慢，使其难于在静脉内施用。因此，已经合成了大量的顺铂衍生物，以寻求低毒和水溶性好的改进抗肿瘤制剂。然而，还未开发出满足上述条件的铂配合物。例如，A．H．Haines等的美国专利4，783，452公开了顺铂衍生物，化学式为 其中两个Y基团是氯或溴；两个R基团可均为甲基或其中之一为氢而另一为苯基；n为1。据称这类化合物有有效的抗肿瘤活性，虽然它们仍然有严重的神经毒性和差的水溶性问题。本专利技术的首要目的在于提供新型的铂(Ⅱ)配合物，该配合物具有低毒、水溶性好、有效的抗肿瘤活性，用于治疗人类肿瘤，可用下述化学式表示， 其中R1和R2可以相同或不相同，分别是氢原子或C1-4烷基，或与一碳原子相联，形成环烷基；两个X基联结形成如下列化学式(a)或(b)所表示的基团 其中R3是氢原子或甲基；R4和R5可以相同或不相同，分别是氢原子或C1-4烷基，或与一碳相联，形成环丁烷；而在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊环部分的相应的手性中心的绝对构型是(4R，5R)或(4S，5S)，用下式表示 进一步地，在化学式(1)所示的一类化合物中，那些两个X基参与形成化学式(a)所示的基团(其中R1和R2不相同)的化合物以下述立体异构体中的一种形式存在 本专利技术的铂配合物包括上述化学式(1a1)及(1a2)所示的所有的立体异构体及其混合物。然而，本专利技术中，对两种异构体将不加以区别。因为上述两个异构体不易分离；而且已经确信两个立体异构体具有同等水平的抗肿瘤活性。本专利技术的另一个目的是提供化学式(1)所示的铂(Ⅱ)配合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是为上述方法或者制备其它上游中间体的方法提供有用的新型中间体。本专利技术还有一个目的就是提供含有所述的铂(Ⅱ)配合物作为活性成分的抗肿瘤剂。化学式(1)所示的铂(Ⅱ)配合物，其中，在4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊环部分相应的手性中心的绝对构型为(4R，5R)时的有效抗肿瘤活性比相应的绝对构型为(4S，5S)时要高。即使在那些具有(4R，5R)构型的化合物中，抗肿瘤活性更好的要数那些R1，R2联结形成环烷基诸如环戊烷或者环己烷基的化合物；那些R1和R2都为甲基或乙基的化合物；那些R1，R2中有一个为乙基而另一个为甲基的化合物；或者那些R1，R2中有一个为乙基或异丙基而另一个是氢原子的化合物。还有那些两个X基团联结形成化学式(a)所示的基团的化合物，其中R3是氢原子，或者形成化学式(b)表示的基团的化合物，其中R4和R5均为氢原子。由化学式(1)所代表的绝大多数化合物都溶于水。特别地，当R1和R2为不同的基团时，化合物具有更好的水溶性。并且R1和R1的烷基链越短，化合物的水溶性越好。要特别指出的是，化学式(1)所示化合物显示了很低的肾毒性。本专利技术有代表性的化合物包括(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·{环己烷螺-2′-〔(4’R，5’R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丁基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-叔丁基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)，顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)--1，3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；和顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)--1，3-二氧戊环-2-螺-1’-环己烷〕合铂(Ⅱ)。其中优选的化合物包括(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-1，3-二氧戊环-2-螺-1’-环戊烷〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·{环己烷螺-2’-〔(4R，5R)-4’，5’-二(氨甲基)-1’，3’-二氧戊环〕}合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)，〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；(甘醇酸根-O，O’)·〔(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-丙基-1，3-二氧戊环〕合铂(Ⅱ)；顺-环丁基-1，1-二羧酸根·〔(4R，5R)-4，5-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（１ｂ）代表的铂（Ⅱ）配位化合物的方法，包括： 将式（２）代表的二卤二胺合铂（Ⅱ）配合物与式（５）代表的银盐反应， ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不相同，分别为氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基，或与一碳原子形成一环烷基； Ｒ↓［３］是氢原子或甲基； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不相同，分别为氢原子或Ｃ↓［１－４］烷基，或与一碳原子联结形成环丁基； Ｈａｌ为卤素原子；以及 在４，５－二（氨甲基）－１，３－二氧戊环部分的相应的手性中心的绝对构型为（４Ｒ，５Ｒ）或（４Ｓ，５Ｓ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金大起，金康赫，甘钟植，赵龙白，金薰泽，太柱皓，金起协，
申请(专利权)人：鲜京工业株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]