含核苷酸类似物的复合物或盐及其合成方法技术

本发明专利技术提供含有双（ＰＯＣ）ＰＭＰＡ和富马酸（１∶１）的组合物。该组合物用作制备抗病毒化合物制剂的中间体，或者用于给药至患者来进行抗病毒治疗或预防。当口服时，该组合物是特别有用的。本发明专利技术还提供ＰＭＰＡ和用于ＰＭＰＡ合成的中间体的制备方法。实施方案包括在有机溶剂如ＤＭＦ中的叔丁氧基锂、９－（２－羟丙基）腺嘌呤和对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。与以前的方法制备的二乙基ＰＭＰＡ相比，该反应得到的二乙基ＰＭＰＡ含有改进的副产品特性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及9-甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(“双(POC)PMPA”)和适合把(R)-9-腺嘌呤(“PMPA”)口服给药至人和动物用作抗病毒试剂的组合物。膦酰基甲氧基核苷酸类似物是已知物质，已知有各种技术用于口服给药。参见例如08/686,838号美国专利申请、US 5,208,221、US5,124,051、WO91/19721、WO94/03467、WO94/03466、WO92/13869、DE4138584A1、WO94/10539、WO94/10467、WO96/18605、WO95/07920、WO9579/07919、WO92/09611、WO92/01698、WO91/19721、WO88/05438、EP0 632 048、EP0 481 214、EP0 369 409、EP 0 269 947、US3,524,846和US5,386,030。恩格耳化学综述(Engel Chem.Rev.)77349-367页，1977年，Faruquar等，药理科学杂志(J.Pharm.Sci).72324-3251983，Starrett等，抗病毒研究(Antiviral Res)19267-273 1992，Safadi等，药物研究(Pharmaceutical Research)10(9)1350-1355页，1993；Sakamoto等化学药物通报(Chem.Pharm.Bull)32(6)2241-2248，和Davidsen等.，药物化学杂志(J.Med.Chem)37(26)4423-4429，1994年。专利技术概述本专利技术提供式(1)的组合物，其包括9-甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤·富马酸(1∶1)(“双(POC)PMPA富马酸盐”或“BPPF”) 其中B为腺嘌呤-9-基，R独立地为-H或-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2，但至少有一个R为-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2。本专利技术的其它实施方案包括把治疗上有效量的式(1)组合物口服给药至感染病毒或者具有病毒感染危险性的患者。在另一个实施方案中，式(1)化合物的制备方法，包括把富马酸和双(POC)PMPA接触。其它实施方案包括把烷氧基锂与9-(2-羟丙基)腺嘌呤溶液接触。一种具体的实施方案包括一种pH约2.7-3.5的(R，S)-PMPA溶液，其中溶液具有小于约0.1g/mL的(R，S)-PMPA，并且约90-94％的PMPA是(R)-构型。附图的简要描述附图说明图1显示BPPF晶体的X-射线粉末衍射图谱。图2表示BPPF晶体的差示扫描量热法获得的差示热分析图。图3表示BPPF晶体的傅里叶变换红外吸收光谱图。图4显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图5显示在100倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图6显示在200倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图7显示在40倍放大的光学显微镜下BPPF晶体实施方案的照片图。图4-7是照片以132％放大后的复制品。专利技术详述此处所用的“烷基”，除非另有说明，是指含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正、仲、叔或环式结构的碳氢化合物基团。其例子有-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环戊基、环丁基甲基、1-环丙基-1-乙基、2-环丙基-1-乙基、环己基、环戊基甲基、1-环丁基-1-乙基、2-环丁基-1-乙基、1-环丙基-1-丙基、2-环丙基-1-丙基、3-环丙基-1-丙基、2-环丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。此处所述的“烷氧基”，除非另有说明，指连有氧原子的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳氢化合物基团(即此处所述的“烷”)。其例子为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)CH2CH3、-OC(CH3)3、-OCH2CH2CH2CH2CH3、-OCH(CH3)CH2CH2CH3、-OCH(CH2CH3)2、-OC(CH3)2CH2CH3、-OCH(CH3)CH(CH3)2、-OCH2CH2CH(CH3)2、-OCH2CH(CH3)CH2CH3、-OCH2C(CH3)3、-OCH(CH3)(CH2)3CH3、-O(CH3)2(CH2)2CH3、-OCH(C2H5)(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH(CH3)2、-O(CH2)2C(CH3)3、-OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3和-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3。除非有特别说明，或者能从上下文明显判断，本文所述的百分比％是指重量百分比(w/w)。因此，含少于1％水份的BPPF制剂是指水含量小于1％重量的制剂。除非另有说明，当本文提供取代基名单时，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基来定义变量或组份，例如烷氧基时，该变量或组份包括列出的取代基所有可能的组合，例如烷氧基指甲氧基、乙氧基或正丙氧基，并且烷氧基也指异丙氧基或叔丁氧基。类似地，列出的有机溶液被定义为含有1-甲基-2吡咯烷酮、三烷基氨基(C1-3烷基)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、C1-6烷基醇、吡啶、丙酮、甲苯、CH2Cl2、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈或二甲苯，这些溶液可以排除丙酮、二甲苯或同时排除这两种物质。因此，本文给出定义变量或组份的取代基名单将包括或排除该名单中取代基的任何组合，其条件为不是所有可能的取代基被遗漏以及定义的变量被消除，如果给出的定义并没有指明不存在该变量或组份。根据以前的发现，最佳抗病毒活性经常与(R)构型有关，；本专利技术的化合物任选富含(R)-构型或拆分的碳原子手性中心为(R)-构型。用(*)标记的手性中心碳原子是任选的(R)或(S)构型，并可以富含某一种构型或发现两种构型以基本上相等的比例存在。一般甲基与PMPA的手性中心(*)相连，双(POC)PMPA为(R)构型。不管以何种方式描述，本专利技术的复合物包括组成组份的互变异构物。式(1)化合物可能含有BPPF，并含有少量、一般小于3％，和通常小于1％的单(POM)PMPA，即式(1)化合物中一个R为H，另一个R为-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）的组合物＊＊＊ （１）其中Ｂ为腺嘌呤－９－基，Ｒ独立地为－Ｈ或－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，但至少有一个Ｒ为－ＣＨ↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD小蒙格，JC若罗夫，LM舒尔兹，
申请(专利权)人：吉里德科学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]