一种异维A酸微粒的制备方法技术

本发明专利技术提供了制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，将异维A酸原料溶解于特定有机溶剂中，然后或将脱色后的滤液滴加到预冷的溶剂中，或在溶液中加入作为晶种的异维A酸晶体，分别可得到两种不同所需粒度的异维A酸微粒。本发明专利技术的方法简便、环保，避免了机械粉碎时粉尘、噪音污染。

Method for preparing different dimension A acid particles

The invention provides a preparation method of specified particle size different dimension A acid particles, the different dimension A acid dissolved in certain organic solvents, then or after bleaching filtrate dripped into pre cooling solvents or in solution added as a different dimension A acid crystal seed, can get two different required size of different dimension A acid particles respectively. The method of the invention has the advantages of simplicity and environmental protection, and avoids the dust and noise pollution during mechanical pulverization.

【技术实现步骤摘要】
本申请针对以下中国专利申请提出优先权请求：申请号：201610597200.9申请日：2016年07月27日专利技术名称：一种异维A酸微粒的制备方法本专利技术涉及一种原料药微粒的制备方法，具体涉及制备规定粒度的异维A酸微粒的方法。异维A酸属第一代维A酸类药物，又名13—顺式维A酸,分子式如下所示:目前，对于异维A酸的文献报道主要集中于两方面：其一是原料药的制备方法，如文献US4556518和US6177579；其二是新晶型的制备及应用，如文献CN201410705924.1。但对异维A酸的粒度研究，尚无相关的报道。药物在人体内的吸收速度常常由溶解的快慢而决定，而溶解速率与药物的粒度密切相关，原料药的粒度应该控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。因此，在原料药的生产中，粒度是一项不可或缺的指标。传统制异维A酸微粒的方法是采用过筛和机械粉碎，但过筛和机械粉碎过程中会产生大量的粉尘，污染环境，伤害员工健康，且粉碎后的微粒氧化杂质容易变大。本专利技术人也采用过过筛(即各种规格的工业筛或药典筛)、机械粉碎、湿法粉碎等方法，但均不能稳定得到制剂所需粒度范围的微粒。本专利技术是对上述专利技术的后续改进，具体改进为采用特定的有机溶剂溶解，并采用温差法或晶种法析出结晶，得到规定粒度范围的异维A酸微粒。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法本专利技术针对现有技术的不足，提供了一种简便、环保制备异维A酸微粒的方法，得到的产品粒度D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，或产品粒度在150μm≤D50≤300μm的异维A酸微粒，而且质量稳定。本专利技术人发现，对于制备异维A酸制剂，这两种异维A酸原料药的粒度比较合适。其中D50的数值表示异维A酸的平均粒度，即累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径。40μm≤D50≤100μm，其物理意义是粒径大于或小于40μm～100μm的颗粒都占50％；D90表示异维A酸的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。D90≤180μm，即粒径小于180μm的颗粒占90％。本专利技术人发现，采用重结晶的方式制备微粒，影响因素有许多，其中最主要的是搅拌速度、溶液过饱和度的控制、降温速率。搅拌速度越快，容易破碎晶体，结晶体粒径越小；反之，粒径越大。物料的过饱和度主要由温度来控制，因为温度越低过饱和度越低，温度越高过饱和度越大。而产物粒径与过饱和度有关，过饱和度越大产生晶核越多，结晶体粒径越小。重结晶的冷却热饱和溶液步骤：如果降温快，导致饱和度增加的很快，也就是过饱和度很大，产生晶核多且小。所以，仅简单采用常规重结晶方法很难得到所需粒度的异维A酸微粒。本专利技术人通过大量的实验，寻找几者关系，将异维A酸制成溶液后采用“温差法”(将热的溶液滴加到冷的溶剂中)或“晶种法”(将一定粒径的微粒加到溶液中)两种析出固体的方式，并通过反复研究溶剂和析出条件，达到了本专利技术的目的。最终得到了两种所需粒度(D50在40μm～100μm，且D90≤180μm，或D50在150μm～300μm)的异维A酸微粒制备方法。具体步骤是：一种异维A酸微粒的制备方法(粒径为40μm≤D50≤100μm、D90≤180μm)，操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，然后加入活性炭脱色，过滤得到滤液；所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；溶剂A和溶剂B可以相同或不同。溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；溶剂B与异维A酸用量的重量比为1:1～10:1。步骤2)中，预冷的温度，是-10℃～10℃，最优温度范围为-5℃～5℃。所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，最优温度范围为0℃～20℃。所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为200转/分钟～300转/分钟。所述析晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃析晶，最优析晶温度范围为-5℃～5℃。另一种粒度的异维A酸微粒的制备方法(粒径为50μm≤D50≤200μm，优选粒径范围为100μm≤D50≤200μm)，操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，得到溶液；所述异维A酸原料为黄色至浅橙色结晶性固体，可以合成得到，也可购买市售品。2)搅拌下，降至一定温度，然后加入一定粒径的异维A酸作为晶种，控制降温速率和转速，析出微粒结晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。步骤1)脱色结束后，经过滤得到滤液。所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；溶剂A与异维A酸用量的重量比为1:1～40:1；步骤2)中，降温的温度范围是50℃～60℃，最优温度范围为55℃～60℃。所述晶种异维A酸的粒径D50范围为50μm≤D50≤200μm。所述晶种异维A酸的量为初始异维A酸投料量的比例范围为1.0％～5.0％。所述降温速率范围为0.2℃/min～0.8℃/min，优选降温速率范围为0.3℃/min～0.6℃/min。所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟，最优转速为150转/分钟～200转/分钟。所述析晶，是将体系温度降至目标温度即抽滤。本专利技术的效果：1、经与多种传统制备微粒(或微粉)的方法(过筛方式、粉碎方式、打浆方式、湿法粉碎方式、传统重结晶方式)进行比较，只有本专利技术方法能够得到合适粒度的异维A酸微粒；不仅产品粒度均匀，还纯度高；2、本方法得到的产品经6个月加速实验，结果表明产品质量稳定；3、方法操作简单。附图说明图1是实施例1所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；图2是实施例2所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；图3是实施例6所得产物异维A酸微粒的粒度分布图；图4～10分别是实施例8～14所得产物异维A酸微粒的粒度分布图。具体实施方式以下实施例仅用于举例说明本专利技术的方法和装置，并不限定本专利技术的范围。以下实施例和对比例中，异维A酸粒度的测定用Mastersizer2000激光粒度分析仪进行，方法为湿法测量。以下各表中所示的D50和D90均为同一样品测五次的平均值。下述实施例和对比例中所使用的异维A酸为黄色至浅橙色结晶性固体，为申请人重庆华邦自己生产的异维A酸。对比例1～8过筛方式制备微粒取我司大生产的异维A酸500g，分别采用各种型号的工业筛或药典筛过筛，检测筛出的微粒粒度，结果见表1。表1过筛方式制备的微粒批次D50(μm)D90(μm)过筛目数对比例1112.8292.180目筛(工业筛)对比例2102.9276.0100目筛(工业筛)对比例354.3226.4120目筛(工业筛)对比例4111.1247.680目筛(小药典筛)对比例5108.8247.480目筛(大药典筛)对比例695.5214.4100目筛(小药典筛)对比例785.8192.7120目筛(小药典筛)对比例892.7184.5150目筛(小药典筛)结论：从上表1中数据可看出，采用过筛的方式，样品粒度均不能同时满足D50在40μm～100μm，D90≤180μm范围内。对比例9～13粉碎方式制备微粒取我司大生产的异维本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：A产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D50≤100μm，且D90≤180μm；B操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。

【技术特征摘要】
2016.07.27 CN 20161059720091.一种制备规定粒径的异维A酸微粒的方法，其特征是：A产物异维A酸微粒的粒径为：40μm≤D50≤100μm，且D90≤180μm；B操作步骤是：1)将异维A酸原料溶解于溶剂A中，过滤得到滤液；2)搅拌下，将滤液滴加到预冷的溶剂B中，继续搅拌，析出微粒结晶；3)抽滤去除溶剂，得到产物。2.权利要求1所述的方法，所述溶剂A和溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯中的一种或两种；且溶剂A和溶剂B相同或不同。3.权利要求1所述的方法，步骤1)中，过滤前用活性炭进行脱色；步骤2)中，预冷的温度是-10℃～10℃，所述滴加，是将体系温度控制在-10℃～30℃进行滴加，所述搅拌转速控制在100转/分钟～300转/分钟；所述析出微粒结晶，是将体系温度控制在-10℃～10℃时进行析晶。4.权利要求3所述的方法，步骤2)中，预冷的温度是-5℃～5℃，所述滴加，是将...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，陈永流，李国扬，谭涛，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50