格氏试剂的制备方法和新格式试剂技术

采用一种特别有利的方法制得了含有被保护醛基的格氏试剂，该方法是从卤代醛出发，通过与仲单胺反应生成开链缩醛胺，然后采用金属镁将后者转变成格氏试剂。本发明专利技术也涉及这类新格氏试剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有一个被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法以及这类新格氏试剂。格氏试剂是有机合成的重要中间体，它能使不同类型的官能团引入分子中。许多活性成分可以通过这种方法制备。可是，起始化合物并不是在每种情况下都能直接转变成格氏试剂的。有些官能团，例如醛官能团是与格氏化作用不相容的。如果这样的官能团存在于分子中，而且在格氏合成步骤中要保留下来的话，那么这种基团就要通过适当的化学衍生化来保护。格氏合成步骤后，这种衍生作用必须被转换，原来的官能团被恢复。为此，在格氏反应前，醛基通常通过与醇或原酯反应转化成缩醛，这些缩醛以后再通过酸解裂开。例如，4-溴苯甲醛被保护成二乙基乙缩醛，然后与硼酸三丁基酯反应转化成格氏试剂，得到4-甲酰基苯基硼酸(4-formylbenzeneboronic acid)(Chem.Ber.123,1841-1843(1990))，在合成构成医药活性成分的二芳基主链的结构单元时，这是经济上感兴趣的事(EP-A 757982)。最近叙述了能将氯代芳烃转化成格氏试剂的方法(WO98/02443)。可是，氯代芳烃的反应性比溴代芳烃低，这意味氯代芳烃常常不能直接转化成格氏试剂。所以，在WO 98/02443的方法中，另加一种过渡金属的无机格氏试剂作为催化剂。这个方法一般应用于没有醛基的氯代芳烃。从对氯苯甲醛和N，N’-二苄基乙二胺制备的2-(4-氯苯基)-1，3-咪唑啉的格氏化是在WO 98/02443文献(其中实施例16)中仅有的一个。格氏化和接着的制备步骤都获得好收率。这种合成路线的缺点是采用三烷基化的乙二胺作为保护剂。这类二胺与其它保护剂相比是非常昂贵的，而且不能直接得到工业量的产品。保护基团保留在下一步反应的分子中，而在进一步的复杂反应步骤中又必须被移去。因此试图采用通常的醛基保护剂来进行这种方法，首先对氯苯甲醛与原甲酸三乙酯反应生成对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛，并对它进行格氏化。可是只有34％的对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛转化成格氏试剂(见对比实施例1)。对氯苯甲醛与1，3-丙二醇产生2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环的反应没有给出产生对氯苯甲醛的格氏试剂的可采用的路线，因为二氧戊环证明不能进行格氏化(见对比实施例2)。由此可以得出结论，缩醛保护剂对于通过WO 98/02443的方法将氧化芳烃转化为格氏试剂是不适合的。因此，仍然需要一种含有被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法，其中，不仅从含溴的，而且主要是从含氯的醛出发是可能的，并且能采用的保护剂是低成本、能工业量的得到，并能采用简单的方法再被裂解出。现在我们已经发现了一种含有被保护的醛基的格氏试剂的制备方法，其特征是，首先一种卤代醛与仲单胺反应制备开链的缩醛胺(aminal)，然后采用金属镁使后者转化成格氏试剂。对于本专利技术的方法，适合的仲单胺例如式(Ⅰ)所示 其中，R1和R2是相贩或不同的，各自为直链或支链的C1-C10烷基或烯基，或C1-C6芳基，该芳基可被多至3个C1-C4烷基任意选择取代。适合的仲单胺也可以是式(Ⅱ)所示的环胺 其中，m和n彼此独立地为0，1或2，m+n的和至少为1，和X为氧或CH2基。优选的式(Ⅰ)胺，其中，R1和R2是相同的直链C1-C4烷基或苯基，优选的式(Ⅱ)胺，其中m和n各为2。特别优选的胺是二甲胺和吗啉。仲单胺，特别是烷基仲胺，可任意选择采用其水溶液，优选浓水溶液。对于本专利技术的方法，适合的卤代醛是例如含有1至3个卤原子的直链或支链的C2-C25烷基醛和含有1至3个卤原子的C6-C10芳基醛。卤原子可以是例如氯、溴和/或碘，优选是氯和/或溴，特别优选是氯。优选仅有一个卤原子存在于卤代醛中。作为卤代醛，优选苯甲醛，特别是氯代苯甲醛，更特别是对氯苯甲醛。从卤代醛和仲单胺制备开链缩醛胺可以按照本来已知的方法(见，如J.Am.Chem.Soc.77,1114-1116(1955)和71,2271-2272(1949)和Synthesis 1993,705-713)，或类似的方法进行。一种可能的程序可能包括，例如，对于每摩尔卤代醛，使用至少2摩尔，优选2.1至5摩尔的仲单胺，并共沸蒸去反应生成的水和适当的溶剂，或采用吸水剂(例如碳酸钾或硼酐)将水除去。适当的反应温度，例如在-30至+150℃，制得的开链缩醛胺可以采用各种方法，例如萃取、蒸馏或结晶的方法分离出来。为了澄清，要指出“开链缩醛胺”一词的意义是两个氮原子不是互相连成桥的缩醛胺。例如式(Ⅲ)显示的开链缩醛胺，而式(Ⅳ)显示的是成桥的缩醛胺。 通过开链缩醛胺与金属镁反应转化成格氏试剂。对于更高反应性的开链缩醛胺，其中格氏化反应发生在溴原子或碘原子的情况下，通过本来已知的方法来制备格氏试剂是可能的，(见，如OrganiKum，16thEdition,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,Berlin1986,P.495 et seq.)。在此方法中，开链缩醛胺，例如可以在从-20℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下，优选在0℃和100℃之间，与在醚溶剂。或在醚与烃的混合溶剂中的镁屑或镁粉反应。适合的醚是，例如，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙醚，特丁基甲基醚和二甲氧基乙烷，适合的烃是，例如，甲苯，环己烷，己烷和庚烷。优选采用四氢呋喃或四氢呋喃/甲苯混合物。在格氏化发生在氯原子上的开链缩醛胺的情况下，例如在WO 98/02443中所叙述的方法中，催化活化镁是必须的。为格氏反应用的镁以市面可买到的镁屑的形式或粉末的形式来使用，用量基于卤代化合物，为1.05至2摩尔当量。为了起动反应的适当的活化剂是，例如元素碘或低级代烷烃，优选溴乙烷或1，2-二溴乙烷。格氏试剂的制备一般在0℃和溶剂的沸点之间，通过加入卤代化合物控制计量的方法和有选择的后反应来进行。所得的格氏试剂的溶液或悬浮液(可以任选地除去过量的镁)可以不经进一步处理在下一步使用。格氏试剂的制备，作为下一步反应通常接着与视电子试剂的反应。可能的视电子试剂是例如环氧化物，酰氯、酯、硼酸酯、酰胺，酸酐和三烷基氯硅烷，以及含有C=X多键的分子，例如醛、酮或腈(见，例如Handbook of Grignard Reagents,Marcel DekkerVerlag,New York,1996,Part V1)。在格氏试剂的反应进行之后，开链缩醛胺的裂解与合成一样容易，结果重新形成醛官能团。格氏试剂与视电子试剂反应后，在水相中的水解处理过程中，设pH例如为5至1的弱酸性，缩醛胺可直接并完全地被裂解。在这一点上，这是很有好处的，不仅反应混合物的处理和保护基的裂解可以在同一步进行，而且消除了在弱酸性水相中胺的累积，而所需要的反应产品通常是在有机相中。在该方法中，有可能同时进行从反应混合物中分出产品和从产品中去除保护基。因此，在一种实际理想的方法中，开链缩醛胺满足了对于保护剂的要求它们是低成本的，容易接上也容易除去，以被保护化合物所需要的合成有好的收率。使用这样一种保护剂，甚至可以在没有如WO98/02443所述特殊活化的情况下，将被保护的对氯苯甲醛定量地转化成相应的格氏试剂。非常惊奇的是采用本专利技术的方法时这些优点都可以实现，因为开链缩醛胺甚至在有时非常激烈的格氏化条本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备含有被保护的醛基的格氏试剂的方法，其特征是首先卤代醛与仲单胺反应制得开链缩醛胺，然后等用金属镁使后者转变成格氏试剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G吉菲尔斯，G斯特凡，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]