一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法，该合成方法包括：在碱和[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1‑(1‑三氟甲磺酸酯基)乙基‑2,3‑二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到盐酸右美托咪定中间体4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑。本发明专利技术提供的方法反应时间短，产品生产效率高，收率高并且对于目标(S)‑异构体具有良好的选择性。

Method for synthesizing dexmedetomidine hydrochloride intermediate

The invention discloses a method for synthesis of dexmedetomidine hydrochloride intermediates, including the synthesis method in alkali and [1,1'double (two phenyl phosphine base two) ferrocene] two palladium chloride in the presence of 1 (1 three trifluoroacetic acid ethyl ester) 2,3 two methyl benzene and imidazole in the ionic liquid in the mixing reaction of dexmedetomidine hydrochloride intermediate 4 [1 (2,3 two methyl phenyl) ethyl] 1H imidazole. The present invention provides a method for the production of short reaction time, high efficiency, high yield and the target (S) isomer has good selectivity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，涉及一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法。
技术介绍
盐酸右美托咪定于2000年3月在美国首次上市，该药物是由芬兰OrionPharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。现有的制备盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的制备进行了广泛的研究。这些研究都还存在较多的问题。CN103694175A公开了一种制备盐酸右美托咪定的新方法，其中，该方法公开了使用N-三甲基硅基咪唑与1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低温生成消旋体美托咪定，该方法采用反应时间较长且由于底物氯化物活性较差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空气中不能稳定存在，增加了保存和反应的成本，不利于工业化生产。CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法步骤较短、条件温和，较为适合工业化生产，但是方法中使用大量的路易酸酸，提高生产成本，并且收率也较其他方法没有太大的提高。另外，目前还存在很多通过活泼金属试剂合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的方法，金属试剂例如格氏试剂、金属锂试剂等，这类方法存在条件苛刻，操作要求极高，不适合工业化生产。鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。
技术实现思路
本专利技术针对现有的盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成收率不理想、要得到手性产物必须依赖拆分进行的缺陷，提供一种合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的方法，该方法反应时间短，收率高，特别地，对于目标(S)-异构体具有良好的选择性。为了实现上述目的，本专利技术提供一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法，该方法包括：在碱和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。在本专利技术中，优选情况下，1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比例为1：1～2：0.05～0.2：2～5。进一步优选情况下，1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比为1：1～1.5：0.05～0.15：2～4。在本专利技术中，离子液体对于反应的收率影响该较大，对于反应的选择性也有较大影响，优选地，所述离子液体为[BuPy]BF4，相对于每g1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯，离子液体的用量为1～10ml；基于成本和收率等的综合考虑，相对于每g1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯，离子液体的用量优选为2～5ml。在本专利技术中，所述搅拌反应的反应温度为70～90℃，在本专利技术的反应条件下，反应能够快速进行，一般反应时间为0.5～1小时即可完成，生产效率极高。在本专利技术中，所用起始原料1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯中卤代是指卤素取代，优选地，所述1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯为1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯或1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基苯；所述碱为碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。优选情况下，为了保持金属催化剂的活性，更好进行反应，所述接触反应在保护气体存在下进行。所述保护气体可以为本领域常用的化学反应保护气体，例如所述保护气体为氮气、氩气或氦气。根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术的具体合成路线如下：通过本专利技术提供的方法合成的盐酸右美托咪定中间体，继而可以通过本领域的常规方法进行拆分、成盐等步骤最后得到盐酸右美托咪定。本专利技术提供的盐酸右美托咪定中间体的合成方法，反应时间短，大大提高了生产的效率，收率高，并且对于(S)-构型产物具有非常高的选择性，提高了原料的利用率。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本专利技术的保护范围。[BuPy]BF4(1-丁基吡啶四氟硼酸盐)的合成将0.2mol吡啶、0.24mol的溴代正丁烷以及40ml乙腈加入到100ml干燥三口烧瓶中，升温至75℃，搅拌反应10小时，监测反应完毕，减压浓缩得到淡黄色固体，然后将固体用丙酮洗涤三次，真空干燥得到白色溴化N-丁基吡啶固体40g，收率92.7％。将0.1mol溴化N-丁基吡啶和0.11氟硼酸钠以及30ml丙酮加入到三口烧瓶中，升温至40℃，搅拌反应24小时，监测反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩得到N-丁基吡啶四氟硼酸盐粗品，将粗品溶于二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色液体N-丁基吡啶四氟硼酸盐22.3g，收率95.2％。1HNMR(400MHz,D2O,DSS外标),δ8.75(d,J＝6.8Hz,2H)；8.46(t,J＝7.6Hz,1H)；8.02(t,J＝6.8Hz,2H)；4.53(t,J＝7.2Hz.2H)；1.95～1.86(m,2H)1.92；1.34(m,2H)；1.32～1.25(m,2H)；0.90(t,3H)。实施例1盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成三口烧瓶中，氮气存在下，加入碳酸钠31.8g(300mmol)、1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯28.2g(100mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯3.5g(5mmol)、咪唑8.2g(120mmol)以及52ml[BuPy]BF4，70℃搅拌反应30分钟，监测反应结束后，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，石油醚重结晶得到4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑17.6g，收率84.7％，(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑ee值79.89％。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.35(s,1H),7.08-6.95(m,3H),6.71(s,1H),4.40(q,J＝21.2,7.2,1H),2.29(s,3H),2.31(s,3H),1.57(d,J＝7.6,3H)。实施例2盐酸右美托咪定中间体(4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑)的合成三口烧瓶中，氮气存在下，加入碳酸钠21.2g(200mmol)、1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯28.2g(100mmol)、[1,1'-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在碱和[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1‑(1‑三氟甲磺酸酯基)乙基‑2,3‑二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到盐酸右美托咪定中间体4‑[1‑(2,3‑二甲基苯基)乙基]‑1H‑咪唑。

【技术特征摘要】
1.一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法，其特征在于，该方法包括：在碱和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下，1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯与咪唑在离子液体中搅拌反应得到盐酸右美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。2.根据权利要求1所述的合成盐酸右美托咪定中间体的方法，其特征在于，1-(1-三氟甲磺酸酯基)乙基-2,3-二甲基苯与咪唑、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、碱的摩尔用量比为1：1～1.5：0.05～0.15：2～4。3.根据权利要求1所述的合成盐酸右美托咪定中间体的方法，其特征在于，所述离...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕燕华，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37