本发明专利技术提供了从４－氨基－５－叠氮基莽草酸衍生物制备４，５－二氨基莽草酸衍生物的新方法。４，５－二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备4,5-二氨基莽草酸衍生物的方法，特别是从4-氨基-5-叠氮基莽草酸衍生物、尤其是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯制备(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯及其可药用加成盐的方法。4,5-二氨基莽草酸衍生物、特别是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯及其可药用加成盐是病毒神经氨酸酶的强效抑制剂(J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)63,1998,4545-4550;WO 98/07685)。将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯在阮内镍催化剂的存在下氢化还原成(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯是本领域已知的(J.C.Rohloff等，文献出处同上)。现已发现，以前合成的“5-叠氮基”原料通常含有少量的“2,5-二叠氮基”化合物，它是在叠氮酸的双键上作缩甲醛加成而形成的。在5-位叠氮基很容易地氢化转变成所需氨基的过程中，2-位叠氮基的转变却非常缓慢。因此形成了“2-叠氮基-5-氨基”中间体，已证实该中间体是“埃姆斯阳性”的，因此可能是致突变的。该中间体不能通过常规的纯化技术被充分除去。同时，该问题还不能通过延长氢化时间来克服，因为“环己烯双键”也会被氢化。因此，本专利技术的目的是，提供不存在本领域已知的这些困难的方法，即能够容易地以极佳的质量得到目的产物的方法。现已发现，通过在催化量的、按权利要求1所述的酸的存在下用膦还原，可以出人意料地达到本专利技术的目的。因此，本专利技术涉及制备式Ⅰ的4,5-二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法 其中R1是任选取代的烷基，R2是烷基，R3和R4彼此独立地是H或氨基保护基，其条件是R3和R4不同时为H，其特征在于，将式Ⅱ的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦还原， 其中R1、R2、R3和R4具有上述含义，且如需要，进一步转变成可药用加成盐。R1中的术语“烷基”是指含1-20个碳原子、优选1-12个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体、癸基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体、癸基及其异构体、十一烷基及其异构体和十二烷基及其异构体。该烷基可以被一个或多个例如在WO98/07685中所定义的取代基取代。适宜的取代基是C1-6-烷基(如上所定义)、C2-6-链烯基、C3-6环烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、F、Cl、Br和I。优选的R1是1-乙基丙基。R2是以上所列举的有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。优选的R2是乙基。R3和R4中的术语“氨基保护基”是指本领域已知的各种常用保护基。所述保护基记载于例如“有机化学中的保护基(Protective Groups inOrganic Chemistry)”,Theodora W. Greene等，John Wiley ＆ SonsInc.,New York 1991,315-385页。WO98/07685中也给出了适宜的氨基保护基。优选的氨基保护基是链烷酰基，更优选低级的C1-6-链烷酰基，例如己酰基、戊酰基、丁酰基、丙酰基、乙酰基和甲酰基。优选的链烷酰基、即优选的R3是乙酰基，R4优选是H.在本专利技术的方法中用作原料的式(Ⅱ)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物可以按照J.C.Rohloff等(文献出处同上)和WO98/07685中的描述制得。优选的式(Ⅱ)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯。因此，优选的式(Ⅰ)的4,5-二氨基莽草酸衍生物是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯和(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐(1∶1)。所用的膦可用通式Ⅲ定义P(R5)3Ⅲ其中R5是烷基。R5优选是以上所定义的直链或支链的C1-8烷基。适宜的膦是三辛基膦、三异丁基膦、三正丁基膦和三乙基膦。首选的膦是三正丁基膦。通常将膦以化学计量量或稍微过量加入，相对于式(Ⅱ)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物，最多为1.05当量。还原反应通常在极性质子溶剂例如醇中进行，优选含水乙醇或含水四氢呋喃中进行，首选在含水乙醇中进行。反应温度主要取决于所用的膦，但通常在-20℃至30℃的范围内、优选在0℃至25℃之间。优选将反应在两个温度级别下进行，即，在上述低的温度范围下加入膦，然后在略高的温度至最高达室温的温度下使反应完成。作为本专利技术的一个具体实施方案，我们发现，在转化过程中存在催化量的酸可以抑制酯水解，否则将会发生小程度的酯水解而产生不利的杂质。适宜的酸是羧酸，优选乙酸。通常将乙酸以冰乙酸的形式以催化量加入，相对于式(Ⅱ)的4-氨基-5-叠氮基-莽草酸衍生物，其加入量为0.5mol％至3.0 mol％。该方法通常在3小时至6小时后结束。然后可以采用本领域技术人员已知的方法对反应混合物进行处理。优选在将反应混合物用≤5 mol％的乙酸稳定后真空浓缩。虽然4,5-二氨基莽草酸衍生物可以通过例如蒸发和结晶进行分离，但优选将其保持在例如乙醇溶液中，然后按照J.C.Rohloff等，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)63,1998,4545-4550;WO 98/07685中描述的方法，将其进一步转变成可药用加成盐。术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。盐的形成通过本领域技术人员熟知的已知方法进行。不仅包括无机酸盐，还包括有机酸盐。所述盐的例子是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与磷酸形成的1∶1盐，该盐可以在乙醇溶液中、在-20℃至60℃的温度下形成。以下实施例将更详细地描述本专利技术，但并不限定本专利技术的范围。1．(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯的制备将50.0g(0.147mol)(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯置于氮气净化的1000ml玻璃反应器中，所述反应器上装有机械搅拌器、冷凝器和250ml滴液漏斗。加入300ml乙醇、50ml水和0.09g乙酸。在30-90分钟时间内向形成的透明溶液中于5℃(+/-5℃)的温度下连续加入31.4g(0.155mol)三丁基膦于150ml乙醇中的溶液。在夹套(～3℃)的轻微冷却下，使反应混合物保持在该温度。将加料器用20ml乙醇冲洗。将透明的反应混合物在夹套的轻微冷却下于本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ⅰ的４，５－二氨基莽草酸衍生物及其可药用加成盐的方法 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］是任选取代的烷基， Ｒ↑［２］是烷基， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地是Ｈ或氨基保护基，其条件是Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］不同时为Ｈ， 其特征在于，将式Ⅱ的４－氨基－５－叠氮基－莽草酸衍生物在催化量的酸的存在下用膦还原， ＊＊＊ Ⅱ 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］具有上述含义，且如需要，进一步转变成可药用加成盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：HJ梅尔，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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