脲衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术的目的是提供以脲结构作为基本结构、并且在侧链中具有硫原子和酰胺键的化合物，并发现它们的药理学作用，特别是对ＴＮＦ－α产生的抑制作用。本发明专利技术提供了由下列通式［Ⅰ］代表的化合物，其中Ｒ↑［１］是Ｈ、烷基、芳基、Ｒ↑［Ａ］－ＣＯ－、Ｒ↑［Ｃ］－Ｓ－或式［Ⅱ］基因；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］是Ｈ、烷基、烯基、环烷基、环烯基或芳基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］是Ｈ、烷基、烯基、环烷基、环烯基或芳基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可以一起形成一个非芳族杂环；Ｒ↑［７］是Ｈ、烷基、环烷基、羟基、巯基、苯基、Ｒ↑［Ｂ］－Ｏ－、Ｒ↑［Ｃ］－Ｓ－、Ｒ↑［Ｄ］－ＣＯＳ－、Ｒ↑［Ｅ］－ＯＣＯ－、Ｒ↑［Ｆ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｇ］）－或－ＣＯＮＨＯＨ；Ａ↑［１］和Ａ↑［２］是亚烷基。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的脲衍生物，它们对TNF-α的产生具有抑制作用，可用作不同疾病的治疗剂，特别是用作自体免疫疾病、例如类风湿性关节炎的治疗剂，本专利技术还涉及可用作其合成中间体的新化合物。
技术介绍
过去人们发现TNF-α(肿瘤坏死因子-α)是一种诱发肿瘤部位出血性坏死的因子，现在人们认识到它是一种通过炎症广泛参与生物防御-免疫机制的细胞素。不过，TNF-α的过长时间和过度产生导致组织病症，是一种引发和加重不同疾病的因素。因此，据报道，在TNF-α过度产生的病患中抑制TNF-α的过度产生是很重要的(Yamazaki《临床免疫学》27,1270,1995)。上述文献引用了很多疾病作为有TNF-α参与的疾病实例，例如关节风湿病、全身性红斑狼疮(SLE)、恶病质、急性传染病、变态反应、发热、贫血和糖尿病。据报道，TNF-α在类风湿性关节炎和克罗恩氏病危象中起到重要作用，这些是自体免疫疾病(Andreas Eigler等《今日免疫学》18,487,1997)。TNF-α已知参与不同疾病以及自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩氏病和全身性红斑狼疮，正如上述文献所报道的。抑制其产生或抑制其作用的化合物预期可用于不同疾病的治疗，并且已经开展了多项研究。上述文献介绍了这些药物研究的概况(Yamazaki《临床免疫学》27,1270,1995,Andreas Eigler等《今日免疫学》18,487,1997)。最近，人们发现，一种参与TNF-α分泌的蛋白酶是金属蛋白酶，金属蛋白酶抑制剂对TNF-α产生的抑制作用研究也见诸报道(PCT 508115/1997的公开日文译本)。如上所述，人们已经研究了对TNF-α产生具有抑制作用的不同药物。不过，把注意力集中在药物的化学结构上就会发现，根本没有具有本专利技术化合物的化学结构特征的药物是已知的。本专利技术化合物的化学结构特征是化合物以脲结构作为基本结构，并且在侧链中具有硫原子和酰胺键。这类以脲结构作为基本骨架的药物研究几乎还没有报道。而且，在侧链中具有硫原子的药物实际上迄今还没有报道。如上所述，由于以脲结构作为基本结构并且在侧链中具有硫原子和酰胺键的化合物实际上还没有报道，这类化合物的合成研究和化合物的药理学作用研究、特别是TNF-α产生的抑制作用研究是非常令人感兴趣的课题。专利技术的公开本专利技术人把注意力集中在几乎没有研究过的药物的脲结构上，对新颖的脲衍生物的合成进行了研究，其中向其一个侧链引入硫，向其另一个侧链引入酰胺键，成功地制备了很多新颖的化合物。本专利技术人进一步研究了化合物的药理学作用，发现这些新颖的化合物对TNF-α产生具有优异的抑制作用。在制备上述新颖的脲衍生物的研究过程中，本专利技术人还成功地制备了可用作该衍生物合成中间体的新化合物。本专利技术涉及由下列通式代表的化合物及其盐(就没有附带条件而言，以下称之为“本专利技术化合物”)、含有其作为活性成分的药物组合物和由通式代表的化合物，该化合物可用作本专利技术化合物及其盐的合成中间体(就没有附带条件而言，以下称之为“本专利技术的合成中间体”)。 基团 R2、R3和R4相同或不同，是氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烯基或芳基。当R4是低级烷基时，该低级烷基的末端碳可以与该烷基所键合的碳结合形成一个环烷基环。R5和R6相同或不同，是氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烯基或芳基。当R5和R6都是低级烷基时，它们可以彼此结合形成一个环中具有氮和/或氧的非芳族杂环，该杂环可以被低级烷基、低级烯基、环烷基、环烯基、芳基或RA-CO-取代。R7是氢、低级烷基、环烷基、羟基、巯基、苯基、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-或-CONHOH。R7可以与毗邻A1的硫结合形成一个环中含有硫的非芳族杂环，该环可以在环中进一步具有羰基。A1是低级亚烷基。A2是低级亚烷基。每个如上定义的低级烷基可以被下列基团取代羟基、环中具有氮和/或氧的非芳族杂环、环烷基、环烯基、金刚烷基、芳基、邻苯二甲酰亚氨基、可以被低级烷磺酰基或芳磺酰基取代的胍基、RA-CO-、RB-O-、RC-S-、RD-COS-、RE-OCO-、RF-N(RG)-、RH-N(RJ)CO-、RK-CONH-或-CONHOH。每个如上定义的低级烯基可以被羟基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基或芳基取代。每个如上定义的环烷基可以被低级烷基、羟基、氧代或RE-OCO-取代。每个如上定义的芳基可以被低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、卤素、硝基、芳基、低级烷磺酰基、芳磺酰基、RE-OCO-、RF-N(RG)-或RK-CONH-取代。如上定义的环中具有氮和/或氧的非芳族杂环可以被低级烷基、环烷基、芳基或RA-CO-取代，该低级烷基可以被羟基、环烷基、环烯基、芳基、RA-CO-、RB-O-、RE-OCO-或RF-N(RG)-取代。RA是低级烷基、卤代低级烷基、芳基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基或RF-N(RG)-。RB是低级烷基或芳基。RC是氢、低级烷基或芳基。RD是低级烷基或芳基。RE是氢、低级烷基或芳基。RF和RG相同或不同，是氢、低级烷基、环烷基或芳基。RH和RJ相同或不同，是氢、低级烷基、环烷基或芳基。RK是低级烷基、低级烷氧基或芳基。以下适用相同的定义] 以下详细描述如上定义的基团。低级烷基是具有一至八个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、叔丁基或3,3-二甲基丁基。低级烯基是具有二至八个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、5-己烯基或异丙烯基。环烷基是具有三至八个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烯基是具有三至八个碳原子的环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。低级烷氧基是具有一至八个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、异丙氧基或叔丁氧基。卤素是氟、氯、溴或碘。低级亚烷基是具有一至八个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、二甲基亚乙基、丙基亚乙基、异丙基亚乙基或甲基三亚甲基。芳基是单环的或稠合多环的芳族烃基，例如苯基或萘基，或者是杂环芳基，例如吡啶基、噻吩基或咪唑基。环中具有氮和/或氧的非芳族杂环是环中具有一个或两个氮原子的非芳族杂环，例如哌啶、哌嗪、吡咯啉或高哌嗪(homopiperazine)，或者是环中具有氮和氧的非芳族杂环，例如吗啉。环中含有硫的非芳族杂环是环中含有一个或两个硫原子的非芳族杂环，例如二硫戊环，或者是环中进一步具有酮的非芳族杂环，例如硫内酯(硫代内酯)。本专利技术中的盐指任意药学上可接受的盐，其实例有无机酸盐，无机酸例如氢氯酸、硝酸或硫酸；有机酸盐，有机酸例如乙酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、二酰基酒石酸、苯甲酸或取代的苯甲酸；碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或钙盐，等等。当几何异构体或旋光异构体存在于本专利技术化合物或本专利技术中间体中时，这些异构体也包括在本专利技术的范围之内。本专利技术化合物或本专利技术中间体可以是加成盐的形式，例如水合物和有机溶剂化物。优选的本专利技术化合物如下。化合物及其盐，其中通式中的基团是本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式［Ⅰ］代表的化合物或其盐＊＊＊ ［Ⅰ］［其中Ｒ↑［１］是氢、低级烷基、芳基、Ｒ↑［Ａ］－ＣＯ－、Ｒ↑［Ｃ］－Ｓ－或下式［Ⅱ］基团＊＊＊ ［Ⅱ］Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，是氢、低级烷基、低级烯 基、环烷基、环烯基或芳基。当Ｒ↑［４］是低级烷基时，该低级烷基的末端碳可以与该烷基所键合的碳结合形成一个环烷基环。Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，是氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烯基或芳基。当Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］都是低级烷基时， 它们可以彼此结合形成一个环中具有氮和／或氧的非芳族杂环，该杂环可以被低级烷基、低级烯基、环烷基、环烯基、芳基或Ｒ↑［Ａ］－ＣＯ－取代。Ｒ↑［７］是氢、低级烷基、环烷基、羟基、巯基、苯基、Ｒ↑［Ｂ］－Ｏ－、Ｒ↑［Ｃ］－Ｓ－、Ｒ↑［Ｄ］－Ｃ ＯＳ－、Ｒ↑［Ｅ］－ＯＣＯ－、Ｒ↑［Ｆ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｇ］）－或－ＣＯＮＨＯＨ，Ｒ↑［７］可以与毗邻Ａ↑［１］的硫结合形成一个环中含有硫的非芳族杂环，该环可以在环中进一步具有羰基，Ａ↑［１］是低级亚烷基，Ａ↑［２］是低级亚烷基，每 个如上定义的低级烷基可以被下列基团取代：羟基、环中具有氮和／或氧的非芳族杂环、环烷基、环烯基、金刚烷基、芳基、邻苯二甲酰亚氨基、可以被低级烷磺酰基或芳磺酰基取代的胍基、Ｒ↑［Ａ］－ＣＯ－、Ｒ↑［Ｂ］－Ｏ－、Ｒ↑［Ｃ］－Ｓ－、Ｒ↑［Ｄ］－ＣＯＳ－、Ｒ↑［Ｅ］－ＯＣＯ－、Ｒ↑［Ｆ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｇ］）－、Ｒ↑［Ｈ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｊ］）ＣＯ－、Ｒ↑［Ｋ］－ＣＯＮＨ－或－ＣＯＮＨＯＨ，每个如上定义的低级烯基可以被羟基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烯基或芳基取代，每个如上定义的 环烷基可以被低级烷基、羟基、氧代或Ｒ↑［Ｅ］－ＯＣＯ－取代，每个如上定义的芳基可以被低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、卤素、硝基、芳基、低级烷磺酰基、芳磺酰基、Ｒ↑［Ｅ］－ＯＣＯ－、Ｒ↑［Ｆ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｇ］）－或Ｒ↑［Ｋ］－Ｃ ＯＮＨ－取代，如上定义的环中具有氮和／或氧的非芳族杂环可以被低级烷基、环烷基、芳基或Ｒ↑［Ａ］－ＣＯ－取代，该低级烷基可以被羟基、环烷基、环烯基、芳基、Ｒ↑［Ａ］－ＣＯ－、Ｒ↑［Ｂ］－Ｏ－、Ｒ↑［Ｅ］－ＯＣＯ－或Ｒ↑［Ｆ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｇ ］）－取代。Ｒ↑［Ａ］是低级烷基、卤代低级烷基、芳基、低级烷氧基、芳基－低级烷氧基或Ｒ↑［Ｆ］－Ｎ（Ｒ↑［Ｇ］）－，Ｒ↑［Ｂ］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三田四郎，堀内正人，伴正和，须原宽，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]