一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，属于医药技术领域。该凡德他尼为新晶体化合物，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的凡德他尼，经试验发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。

A kind of antitumor drug vandetanib compounds

The present invention discloses a kind of antitumor drug vandetanib compounds, which belongs to the technical field of medicine. The vandetanib for the new crystalline compound, X X-ray powder diffraction diagram of Cu K ray measurement as shown in Figure 1, which is different from the existing techniques reported in Fandeta Ni, the test found that the crystal structure of the new compound has significantly improved hygroscopicity, high water solubility, low impurity content, good stability.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物。
技术介绍
凡德他尼（Vandetanib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌（medullarythyroidcancer）治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或有转移症状或进展的髓样甲状腺癌。Vandetanib化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式为C22H24BrFN4O2，分子量为475.36。化学结构式如下：本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品生产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。目前，关于凡德他尼的晶型研究已经公开了的专利如下：专利CN200680036335.2（一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉）公开了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制备方法、包含一水合凡德他尼作为活性成分的药物组合物、一水合凡德他尼用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途、一水合凡德他尼在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。其说明书中公开了凡德他尼的无水形式和一水合物形式，其中无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰2θ角度分别为：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。专利CN200680036468.X（化学方法）公开了制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。特别是用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。其说明书实施例19公开了由该专利技术方法合成的无水凡德他尼的十个最凸出的X射线粉末衍射峰，其2θ角度分别为：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。本专利技术人从凡德他尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的凡德他尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶体结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了水溶性，杂质含量低、稳定性好。利用该晶体化合物制成的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于提供一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物。为了完成本专利技术的目的，采用的技术方案为：一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，该凡德他尼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本专利技术凡德他尼晶体的制备方法包括以下步骤：配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。本专利技术中，所述的凡德他尼粗品为待进一步纯化的凡德他尼固体混合物。凡德他尼粗品可通过现有技术方法制备得到或其他方法制得。本专利技术的凡德他尼晶体的制备方法中，所述乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂的体积为凡德他尼粗品饱和水溶液体积的40%-60%。所述乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1。所述丙酮的体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积的4-6倍。本专利技术还提供一种由凡德他尼、蔗糖粉组成的抗肿瘤药物凡德他尼组合物颗粒，作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物颗粒由125重量份的凡德他尼、700-800重量份的蔗糖粉组成。作为优选，以重量份计，所述的凡德他尼组合物颗粒由125重量份的凡德他尼、750重量份的蔗糖粉组成。所述抗肿瘤药物凡德他尼组合物颗粒的制备方法包括以下步骤：1）将凡德他尼过60目筛，过筛后观察有无异物；2）将蔗糖粉过80目筛，检查有无异物；3）配置体积分数为95%的乙醇（湿润剂），将凡德他尼与蔗糖粉混合，用高速混合制粒机高速干混10分钟，混合均匀，加入已配置好的湿润剂湿混3分钟；4）放出颗粒，用摇摆颗粒机制粒，即得；5）然后将混合原料转入沸腾干燥器进行干燥，干燥过程中温度控制在65℃，烘干时间为25-30分钟；6）将干颗粒用整粒机整粒，过筛，筛去细粉；7）过筛后的干颗粒用真空吸料法加入混合机混合，混好后交中转站，用小袋包装，然后根据指令进行外包装。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：（1）本专利技术所提供的凡德他尼晶体是一种不同于现有技术的凡德他尼晶体，该晶体能显著提高凡德他尼在水中的溶解度，且流动性好，不易吸湿；（2）本专利技术所提供的凡德他尼晶体具有生物利用度高、药效显著、稳定性高、收率高，纯度高等优点，有助于药物给药途径的选择设计以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；（3）本专利技术所提供的凡德他尼晶体化合物的制备方法操作简便，是一种经济可行、适合工业化大生产的方法；（4）本专利技术所提供的含有该凡德他尼晶体的颗粒剂组成简单、杂质含量低、稳定性好。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的凡德他尼晶体的X-射线粉末衍射图谱；图2为图1所示凡德他尼晶体化合物的热分析图谱。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1：凡德他尼晶体的制备配制55℃的凡德他尼粗品饱和水溶液，然后加入凡德他尼粗品饱和水溶液体积40%的乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂，所述的乙酸乙酯、四氯化碳的体积比为2:1，搅拌均匀后，边降温边搅拌，降温速度为7-9℃/小时，搅拌速度为80-100转/分钟，同时加入体积为乙酸乙酯、四氯化碳的混合溶剂体积4倍的丙酮，降温至0℃后停止搅拌，静置养晶1-2小时，过滤，真空干燥4-6小时后得到凡德他尼晶体。所制得的凡德他尼晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.3°、7.5°、8.3°、10.7°、20.2°、20.9°、23.5°、29.0°、30.4°、32.8°处显示有特征衍射峰，使用Cu-Kα射线测量得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本专利技术凡德他尼晶体化合物不同于现有技术。采用卡式水分测定仪测定，本专利技术的凡德他尼晶体化合物的水含量为0.37%，故本专利技术的晶体化合物不含结晶水。将所制得的凡德他尼晶体化合物采用美国Perki本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，其特征在于：所述的凡德他尼为晶体，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射图如图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物凡德他尼化合物，其特征在于：所述的凡德他尼为...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨献美，
申请(专利权)人：临沂草之美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37