本发明专利技术属于药物与化工领域，公开了一种基于拓扑异构酶I抑制的喹啉类衍生物的制备及作为抗炎药物的用途。所述喹啉类衍生物的结构式如(I)所示：所述R1为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基、氢；n＝0,1,2,3；X＝CH或N。本发明专利技术提供的喹啉类衍生物能够显著的抑制人DNA拓扑异构酶I的活性，该类衍生物对炎症具有明显抑制作用，在制备抗炎药物上具有广阔的应用空间。
Preparation of quinoline derivative and its application in anti inflammation
The invention belongs to the field of medicine and chemical industry, and discloses the preparation of quinoline derivatives based on the inhibition of topoisomerase I and the use thereof as anti-inflammatory drugs. The structure of quinoline derivatives as shown in (I): wherein R1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, methyl, three fluorine methyl, nitro and cyano group; R2 and R3 respectively, hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methoxy, methyl, three fluorine methyl, nitro and cyano; R4, carboxyl methyl, phenyl, cyano, hydrogen; n = 0,1,2,3; X = CH or N. The quinoline derivative of the present invention can significantly inhibit the activity of human DNA topoisomerase I, which has obvious inhibiting effect on inflammation, and has wide application space in the preparation of anti-inflammatory drugs.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物及化工领域，涉及一种喹啉类衍生物的制备和应用。
技术介绍
炎症(inflammation)是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。炎症的主要症状表现为发热、红肿和疼痛，其机理相当复杂，一般认为免疫细胞在趋化因子的作用下向病灶聚集，并释放出大量的炎症介质，从而导致炎症的发生。细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的病因。治疗炎症的药物有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物；另一类是非甾体抗炎药(NSAIDs，non-steroid-anti-inflammatorydrugs)，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林、保泰松、塞来昔布等。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，全球每天约有3千万人使用，每年的处方量高达5亿。临床上NSAIDs广泛用于骨关节炎、类风湿关节炎和多种免疫功能紊乱炎症性疾病、各种疼痛症状的缓解及肿瘤止痛的阶梯治疗。NSAIDs可以减轻或控制由炎症引起的如痛经、急慢性附件炎、贫腔炎所致的腰腹部疼痛、术后疼痛、关节或软组织的疼痛等症状，妇科、外科常用该类药物消炎止痛。然而，临床使用中发现，NSAIDs普遍具有致心血管、胃肠道、肾以及肝损伤等不良反应。因此，发展新型、高效、低毒的NSAIDs一直是抗炎药物研究的热点和前沿。拓扑异构酶I(TopoisomeraseI,简称TopoI)是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞的重要生物酶，对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中产生的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。研究发现，抑制TopoI可以抑制诱导炎症基因的表达，同时对宿主的基因没有影响，此外对细胞组织也没有明显的损伤。体外研究发现，敲除或者抑制上皮细胞和巨噬细胞的TopoI，可以抑制流感及埃博拉病毒，机理研究表明抑制TopoI首先干扰了病毒RNA聚合酶II的活性，进而诱发抑制PAMP(pathogen-associatedmolecularpattern，病源相关分子模式)基因的表达；小鼠体内(三种模型，分别为急性细菌感染、肾功能衰竭和病毒-细菌共感染)研究发现，抑制TopoI后可提高70-90％的急性炎症患者存活率，同时没有明显的副作用。因此TopoI是潜在的抗炎药物研究的靶点，开发设计特异性的TopoI抑制剂具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种新型的喹啉衍生物，这种新型的化合物显著的抑制人DNA拓扑异构酶I的活性，具有潜在的抗炎价值。首先提供一种喹啉衍生物，其结构如(I)所示结构特征中R1为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3分别为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基；n＝0,1,2,3；X＝CH或N。其中R1优选为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3优选为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4优选为羧基、甲基、苯基，n优选为0、1、2、3；X优选为氮和碳。本专利技术同时提供一种喹啉类衍生物的制备及其在TopoI抑制及抗炎药物中的应用。本专利技术提供一种喹啉类衍生的制备方法，包括以下步骤：S1.苯胺与乙酰乙酸乙酯在多聚磷酸催化下反应，得到结构式如(II)所示的化合物：S2.将(II)与苄溴在碳酸钾催化下反应，得到结构式如(III)所示的化合物：S3.将(III)与二氧化硒反应，得到结构式如(IV)所示的化合物：S4.将(IV)与罗丹宁反应，得到结构式如(I)所示的化合物：所述的合成方法纯化方式为柱层析或重结晶。本专利技术同时提供一种基于TopoI抑制的喹啉衍生物在抗炎中的应用。与现有技术相比，本专利技术有以下优点：(1)提供一种喹啉类衍生物，靶向人DNA拓扑异构酶I；(2)提供简单的合成法，囊括所有需要保护的衍生物的方法；(3)实验证明，本专利技术公开的喹啉类化合物对TopoI有很强的抑制作用，同时对佛波酯诱导的小鼠炎症具有很好的抑制活性，化合物TopoI抑制及抗炎活性之间具有很好的相关性。附图说明图1阳性对照喜树碱(CPT)和喹啉类衍生物对TopoI的抑制活性。图2布洛芬(BRF)、喜树碱(CPT)、喹啉类化合物对炎症的抑制活性。图3本申请所涉及的喹啉类衍生物。具体实施方式：以下通过具体的实施例进一步说明本专利技术的技术方案。实施例1：化合物A2,B2,C2,D2,E2,F2,G2的合成1:1.5的苯胺与乙酰乙酸乙酯用多聚磷酸催化，130℃反应2h。反应结束冷至室温，加入碎冰，用氢氧化钠调pH至8，析出固体，抽滤，红外烘干，不经纯化直接投入下一步使用。实施例2：化合物A3-A17的合成1:1当量的苄溴与A2溶液DMF，加入5当量的碳酸钾，室温反应8h。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，硅胶柱提纯得白色固体，产率87-93％。实施例3：化合物A18-A32的合成二氧六环作溶剂，1:1.5当量的A3-A17分别与二氧化硒在65℃下反应2h，反应结束后过滤，收集滤液，硅胶柱提纯，产率71-85％。实施例4：化合物A33-A44的合成B2-G2分别与相应的苄溴按1:1当量溶于DMF，室温下反应8h，反应结束后用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，硅胶柱提纯。实施例5：化合物A45-A56的合成二氧六环作溶剂，1:1.5当量的A33-A43分别与二氧化硒在65℃下反应2h，反应结束后过滤，收集滤液，硅胶柱提纯，产率69-88％。实施例6：化合物L1的合成原料A18与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率81％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(dd,J＝13.0,7.4Hz,3H),7.46(t,J＝7.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),5.43(s,2H),4.74(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ200.7,167.8,166.9,162.0,153.1,148.5,136.2,131.5,129.7,129.1,128.8,128.7,128.6,128.4,127.8,122.2,120.4,104.3,70.7,45.2.实施例7：化合物L2的合成原料A19与1.1当量的罗丹宁3-乙酸溶于乙醇中，加入1当量的吡啶，80℃下反应4h，反应结束后，冷至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用稀盐酸洗涤后用水洗涤，红外烘干，然后用乙醇重结晶，得黄色固体，产率73％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(t,J＝7.7Hz,2H),7.90(s,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(dd,J＝16.6,8.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种喹啉类衍生物，其特征在于，如结构式(I)所示：式中R1取代基为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基，n＝0,1,2,3；X＝CH或N。
【技术特征摘要】
1.一种喹啉类衍生物，其特征在于，如结构式(I)所示：式中R1取代基为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R2和R3为氢、氯、溴、碘、甲氧基、甲基、三氟甲基、硝基及腈基；R4为羧基、甲基、苯基、氰基，n＝0,1,2,3；X＝CH或N。2.一种制备如权利要求1所述的喹啉类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.苯胺与乙酰乙酸乙酯在多聚磷酸催化下反应，得到结构式如(II)所示...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜志云，黎鹏辉，招敏聪，古曜豪，周渭，张琨，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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