一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的新方法，以2,6‑二甲胺基吡啶为原料，使用邻/对硝基苯磺酰基进行氨基保护，再在碱性条件下与N,N‑二(2‑氯乙基)‑邻/对硝基苯磺酰胺反应，然后在氢氧化锂/巯基乙酸作用下脱硝基苯磺酰基得到1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃。这种制备方法副反应少，产率高，操作更简便，利于工业化生产。

A method for preparing 1,4,7,10 four aza 2,6 pyridine cyclophane

The invention relates to a process for preparing 1,4,7,10 four aza 2,6 pyridine ring fan new method, using 2,6 two thylamino pyridine as raw materials, the use of ortho / amino protection of nitrobenzene sulfonyl, then under alkaline conditions with N, N two (2 chloroethyl) / O nitrobenzene sulfonyl amine, and lithium hydroxide / thioglycolic acid under the action of removal of nitrobenzene sulfonyl 1,4,7,10 four aza 2,6 pyridine cyclophane. The preparation method has the advantages of less side reaction, high yield and simple operation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的新方法。
技术介绍
1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃是多种合成核磁成像显影剂和诊断试剂的关键中间体(Tetrahedron,2001,57,4713-4718)，具有非常重要的应用价值。专利US5834456和文献(Tetrahedron2001,57,4713-4718)报道了下面的合成方法：这条路线原料二乙烯三胺需要同时对分子中的三个氨基进行保护，空间形成位阻较大，产率较低、容易形成大量难以除去的副产物S-苯基硫代邻硝基苯基砜；虽然后面的环合步骤产率略高(86％)，但是脱除硝基苯磺酰基步骤要用到高毒性的苯硫酚，且产率只有72％，因此此法不适合工业化生产。
技术实现思路
为了解决目前已知的制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的方法中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种收率高、成本低、操作简单、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的制备方法。本专利技术创造提供的方法，包括下述步骤：S1：在碱性条件下，将氨基乙二醇使用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺；S2：将N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的羟乙基经反应转化为端基取代的卤代乙基，得到式I的化合物，其中，X为卤素，优选为Cl或Br；S3：在碱性条件下，将2,6-吡啶二甲胺用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)；S4：使N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)和式I的化合物关环得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)；S5：使1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)脱保护，得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃；其中，所述步骤S3与所述步骤S1和/或S2可同步进行。其中，所述步骤S1和S3中，以氢氧化钠作为碱性质子化试剂。其中，所述步骤S1中，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根(或氢氧化钠)与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～3.0：1，氨基乙二醇与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1。其中，所述步骤S2中，羟乙基转化反应的处理试剂为氯化亚砜；优选的，氯化亚砜与N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的摩尔比为1.0～5.0：1。其中，所述步骤S3中，2,6-吡啶二甲胺可按照文献(J.Org.Chem.,1996,23,8304-8306)方法合成，合成路线如下：其中，所述步骤S3中，氨基保护的转化反应在四氢呋喃水溶液中进行；优选的，所述四氢呋喃和水的体积比为2～4:1。其中，所述步骤S3中，2,6-吡啶二甲胺与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1：2.0～3.0，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根(或氢氧化钠)与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～2.0：1，2,6-吡啶二甲胺在溶液(或四氢呋喃水溶液)中的浓度为0.01～5mol/L。其中，所述步骤S4中，关环反应在DMF溶液中碳酸钾存在下进行。优选的，N,N-二(2-氯乙基)邻/对硝基苯磺酰胺和N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)的摩尔比为1：1，碳酸钾的摩尔当量为2.0～6.0。其中，所述步骤S5中，脱保护反应在DMF溶液中使用氢氧化锂和巯基乙酸进行处理。优选的，氢氧化锂和巯基乙酸的摩尔比为1.5～3.0∶1，巯基乙酸的摩尔当量为3.0～6.0。本案中优选的一种合成路线如下所示：本专利技术创造的优点在于：(1)反应所用的主要物料：氨基乙二醇、邻/对硝基苯磺酰氯、巯基乙酸等价格低廉、简单易得；(2)反应过程无大量气体产生，后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高；(3)反应的有机溶剂：二氯甲烷、THF、DMF等可以回收利用，后处理的废水量少，且通过中和反应，可以得到对环境无影响的水，本操作适合工业化生产；(4)经原料物料和比例的优化调整，各步收率均在90％以上，总收率在75％以上。具体实施方式为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例对本专利技术技术方案作进一步说明，但不限定本专利技术的保护范围。为叙述方便，实施例中略去了必要的或常规的技术条件或步骤，如称料、加料方式等，这些条件或步骤被认为是本领域常规或技术人员容易获知的。实施例1S1：在一个带有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入115.7g(1.1mol，1.1eq)氨基乙二醇、80.0g(2.0mol，2.0eq)氢氧化钠溶于300L水中的水溶液和作为溶剂的1.2L二氯甲烷，搅拌1小时，然后分三批加入221.6g邻硝基苯磺酰氯(1.0mol，1.0eq)，缓慢升温至25℃～30℃之间，继续搅拌6h结束反应。静置分层，分出下层有机相，将有机相用100mL5％盐酸洗一遍，有机相减压浓缩至约500mL，加入500mL正庚烷，有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到274g的N,N-二(2-羟乙基)邻硝基苯磺酰胺，收率94％，纯度99％(HPLC)。S2：在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的2L干燥四口烧瓶中加入274g(0.944mol，1.0eq)N,N-二(2-羟乙基)邻硝基苯磺酰胺和500mL氯化亚砜，升温至110度回流1小时，蒸馏除去过量的氯化亚砜，冷却至室温，向残余物中加入1L冰水，过滤形成的固体，粗品在500mL甲醇中重结晶，抽滤得到白色固体，干燥，称重，得到284g的N,N-二(2-氯乙基)邻硝基苯磺酰胺，收率92％，纯度99％(HPLC)。S3：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入137.2g(1.0mol，1.0eq)2,6-吡啶二甲胺、120.0g(3.0mol，3.0eq)氢氧化钠溶于1.0L水中的水溶液和作为溶剂的3.0L四氢呋喃，搅拌1小时，然后分四批加入487.6g邻硝基苯磺酰氯(2.2mol，2.2eq)，缓慢升温至25℃～30℃之间，继续搅拌8h结束反应。静置分层，分出下层水相。有机相用含5％盐酸的食盐水洗涤一遍，有机相减压浓缩至约1000mL，有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到478g的N,N’-2,6-吡啶二甲(邻硝基苯磺酰胺)，收率94％，纯度99％(HPLC)。S4：在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的5L干燥四口瓶中加入101.5g(0.2mol，1.0eq)N,N’-2,6-吡啶二甲(邻硝基苯磺酰胺)，110.6g(0.8mol，4.0eq)碳酸钾和作为溶剂的2LDMF，搅拌加热至100度，然后滴加入65.4g(0.2mol，1.0eq)N,N-二(2-氯乙基)邻硝基苯磺酰胺在2LDMF中的溶液，滴完后继续搅拌12小时，减压蒸馏出约3500mLDMF。降温后，向残余与中加入500mL水和3L二氯甲烷。开动搅拌使产物溶解，静置分层。有机层用200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至有大量固体产生，过滤出固体，干燥得到141g的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻硝基苯磺酰胺)，收率93％，纯度99％(HPLC)。S5：在一个装有机械搅拌器、温度计的3L干燥四口瓶中加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法，包括下述步骤：S1：在碱性条件下，将氨基乙二醇使用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N‑二(2‑羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺；S2：将N,N‑二(2‑羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的羟乙基经反应转化为端基取代的卤代乙基，得到式I的化合物，其中，X为卤素，优选为Cl或Br；S3：在碱性条件下，将2,6‑吡啶二甲胺用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N’‑2,6‑吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)；S4：使N,N’‑2,6‑吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)和式I的化合物关环得到1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)；S5：使1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)脱保护，得到1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃；其中，所述步骤S3与所述步骤S1和/或S2可同步进行。

【技术特征摘要】
1.一种制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的方法，包括下述步骤：S1：在碱性条件下，将氨基乙二醇使用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺；S2：将N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的羟乙基经反应转化为端基取代的卤代乙基，得到式I的化合物，其中，X为卤素，优选为Cl或Br；S3：在碱性条件下，将2,6-吡啶二甲胺用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)；S4：使N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)和式I的化合物关环得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)；S5：使1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)脱保护，得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃；其中，所述步骤S3与所述步骤S1和/或S2可同步进行。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1和S3中，以氢氧化钠作为碱性质子化试剂。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～3.0：1，氨基乙二醇与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：马军礼，
申请(专利权)人：天津羲泽润科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12